Sterachtige cellen veroorzaken hyperactiviteit bij muizen

Sterachtige cellen veroorzaken hyperactiviteit bij muizen

juni 24, 2019 0 Door admin

CBD Olie kan helpen bij ADHD. Lees hoe op MHBioShop.com


Huile de CBD peut aider avec TDAH. Visite HuileCBD.be


NIEUWS EN UITZICHTEN

Een moleculaire dialoog tussen neuronen en stervormige cellen die astrocyten worden genoemd in het striatum van het muizenbrein, leidt tot gedragsmatige hyperactiviteit en onoplettendheid die doen denken aan aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit.

Zhihua Gao bevindt zich in het Center for Neuroscience en in het Department of Neurology van het Second Affiliated Hospital, Key Laboratory of Medical Neurobiology of Zhejiang Province, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310058, China.

Hailan Hu is lid van het Center for Neuroscience en in de afdeling Neurology van het Second Affiliated Hospital, Key Laboratory of Medical Neurobiology of Zhejiang Province, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310058, China.

Contact

Astrocyten zijn stervormige cellen die verantwoordelijk zijn voor ongeveer 40% van cellen in de hersenen van zoogdieren. Aanvankelijk beschouwd als de ‘lijm’ die neuronen aan elkaar plakt, hebben astrocyten eigenlijk een cruciale rol in de hersenenhomeostase en in het reguleren van de vorming, rijping, functie en eliminatie van synapsen, de verbindingen waardoor neuronen met elkaar communiceren 1 4 . Hoewel er veel vooruitgang is geboekt in het ophelderen van de rol van astrocyten 1 4 , ons begrip van hoe ze regelen neurale circuits en invloed hebben op gedragingen die worden geassocieerd met neurologische en psychiatrische stoornissen is net in opkomst 5 9 . Writing in Cell , Nagai et al. 10 aanwezig bewijs bij muizen dat selectieve activering van astrocyten in het striatum, een hersengebied dat signalen van veel delen van de hersenen integreert om vrijwillige beweging te coördineren 11 , gedragsveranderingen stuurt die lijken op de symptomen van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) bij mensen door een dialoog met striatale neuronen.

ADHD is een veel voorkomende psychiatrische en neurologische aandoening die wereldwijd ongeveer 5% van de kinderen treft, en de belangrijkste symptomen zijn overmatige activiteit (of rusteloosheid) en moeite om de aandacht vast te houden 12 . Hoewel disfunctie in het striatum is betrokken bij ADHD 13 , blijven de onderliggende mechanismen van hoe het striatum – en in het bijzonder striatale astrocyten – kunnen bijdragen aan de stoornis ongrijpbaar. Het striatum bestaat grotendeels uit een speciaal soort medium neuron dat remmend is (dat wil zeggen, het onderdrukt de activiteit van verbonden neuronen) en dat beschikt over veel kleine uitsteeksels die stekels worden genoemd die synaptische ingangen van andere neuronen ontvangen. Wanneer geactiveerd, geven deze middelgrote stekelige neuronen (MSN’s) het remmende neurotransmittermolecuul GABA (y-aminoboterzuur) af om de activiteit van andere neuronen te verminderen, en samen controleren de MSN’s gedragsmatige beweging 14 .

Omdat MSN’s worden vermengd met astrocyten en nauw contact met hen vormen 15 , Nagai et al. uiteengezet om te onderzoeken of MSN-activatie de activiteit van omliggende astrocyten zou kunnen beïnvloeden. De auteurs bewaakten astrocytenactiviteit door deze cellen een genetisch gecodeerde calciumindicator tot expressie te laten brengen – een eiwit dat fluoresceert in reactie op toenamen in de concentratie van calciumionen (die betrokken zijn bij celsignalering). Ze ontdekten dat, toen ze MSN’s stimuleerden met behulp van een elektrische stroom, de calcium-ion-signalering in nabijgelegen astrocyten toenam. Deze toename was afhankelijk van de afgifte van GABA uit de MSN, en de activering van type B GABA receptoren (GABA-receptoren), die zich in de celmembraan en, indien gebonden aan GABA, remmen de activiteit in de rest van de cel. Deze receptoren zijn voorbeelden van een type membraaneiwit bekend als remmend G-eiwit-gekoppelde receptoren (Gi PCR), die celactiviteit onderdrukt door het vrijgeven van een remmend proteïne G (Gi) in de cel.

GABA B- receptoren worden uitgedrukt door zowel neuronen als astrocyten. De auteurs op zoek naar de effecten van astrocytaire en neuronale GABA B-receptoren in het striatum distantiëren, maar waren niet in staat om deze receptoren specifiek afbreken van striatale astrocyten. In plaats daarvan wendden ze zich tot een hulpmiddel dat de activering van deze receptoren in astrocyten nabootst. Zij toonden hM4Di een gemodificeerde versie van een G i PCR (de humane M4 muscarinische receptor), selectief striatale astrocyten muizen. De hM4Di-receptor wordt selectief geactiveerd door een geneesmiddel dat clozapine- N- oxide (CNO) wordt genoemd. Dus, de behandeling van deze muizen met CNO robuust verhoogde calcium-ion niveaus in hM4Di tot expressie brengende astrocyten. De auteurs stelden vast dat CNO-behandeling van de muizen ook onoplettendheid en gedragsmatige hyperactiviteit induceerde – beoordeeld door het meten van de bewegingen van de dieren en de tijd besteed aan het onderzoeken van nieuwe objecten, naast andere gedragingen, die doen denken aan menselijke ADHD.

Vervolgens, Nagai et al. gevraagd hoe de activering van astrocytaire G i PCRs drijft gedragsproblemen hyperactiviteit. Door de vurenpatronen van MSN’s naast astrocyten die hM4Di tot expressie brachten te onderzoeken, ontdekten ze dat de CNO-behandeling de elektrische impulsen van MSN’s en verhoogde MSN-responsen op inputs van neuronen in de hersenschors van de hersenen verhoogde. Om de moleculaire mechanismen te ontrafelen die ten grondslag liggen aan deze door astrocyten aangestuurde veranderingen in MSN-activiteit, Nagai et al. analyse van de niveaus van RNA-transcript moleculen in striatale astrocyten, en vond dat de expressie van een molecuul genaamd trombospondine 1 aanzienlijk werd opgereguleerd in Gi PCR-geactiveerde astrocyten.

Thrombospondine 1 bevordert de vorming van nieuwe synapsen tijdens de ontwikkeling van de hersenen 16 . Nagai et al. ontdekte dat astrocyten in het striatum van volwassen muizen hetzelfde moleculaire mechanisme kunnen kapen om de groei van MSN-synapsen te bevorderen en zo het vuren van MSN kunnen verhogen. Cruciaal was dat blokkering van thrombospondin 1-signalering – met behulp van een moleculaire remmer van de neuronale trombospondine 1-receptor – CNO-geïnduceerde toenames in MSN-synaptische groei en MSN-ontvlamming evenals CNO-geïnduceerde gedragsmatige hyperactiviteit voorkwam. Samengevat suggereren deze resultaten dat overactivering van striatale astrocyten bij volwassen muizen een ontwikkelingsmechanisme kan reactiveren waarbij trombospondine 1 synaptische groei bevordert, resulterend in abnormale striatale activiteit en gedragsmatige hyperactiviteit.

Nagai en collega’s laten zien hoe de acute, specifieke activering van astrocyten in een bepaald hersengebied kan leiden tot ADHD-achtig gedrag. Ze verlichten een bidirectionele interactie tussen neuronen en astrocyten, waardoor de twee celtypen elkaars activiteit vergroten (figuur 1). Het feit dat dit lijkt een positieve feedback-achtige mechanisme zou kunnen verklaren waarom de activering van astrocytaire G kan ik PCRs gedragsafwijkingen zo snel induceren (binnen 2 uur). Het werk voegt mooi toe aan de groeiende hoeveelheid onderzoek die het belang aantoont van astrocyten in hersenfunctie en psychiatrische stoornissen 5 7 .

Figuur 1 | Een astrocyten-neuronen dialoog die leidt tot gedragsmatige hyperactiviteit bij muizen. a , Stimulatie van cellen die middelgrote stekelige neuronen (MSN’s) in het striatum-gebied van de hersenen worden genoemd, geeft het neurotransmittermolecuul GABA (γ-aminoboterzuur) vrij, dat GABA B- receptoren activeert (een voorbeeld van een groep membraaneiwitten die remmend G i- eiwit wordt genoemd -gekoppelde receptoren Gi PCRs) op striatale cellen bekend als astrocytes. Dit resulteert in een toename in niveaus van calciumionen (Ca2 ) in de astrocyten. b , Nagai et al. 10 die het geneesmiddel clozapine N-oxide (CNO) met een aangelegde, CNO-geactiveerde Gi PCR (hM4Di genoemd) die door astrocyten in de muis striatum de activering van GABA-receptoren nabootsen bijzonder in astrocyten werd uitgedrukt activeren. CNO-behandeling verhoogde de calciumioneniveaus in astrocyten en verhoogde de expressie van de cellen van het eiwit trombospondine 1 (TSP1). Het is bekend dat TSP1 de vorming en groei van synaptische verbindingen tussen neuronen bevordert. Nagai et al. toonde aan dat, in met CNO behandelde muizen, TSP1 de responsen van MSN’s op synaptische inputs van stroomopwaartse neuronen verbetert en het vuren van MSN’s verhoogt, leidend tot gedragsmatige hyperactiviteit en aandachtstekorten.

Het onderzoek roept ook veel vragen op. Bijvoorbeeld, gegeven het feit dat astrocyten zijn gediversifieerd in verschillende hersengebieden 15 , is hetzelfde G i PCR-geïnduceerde activeringsmechanisme gedeeld door astrocyten in de hersenen? Bovendien, het Gs-proteïne gekoppelde receptoren groep, welke cel te stimuleren, bevordert tevens calciumgehalte in striatale astrocyten 15 ; zijn er verschillen in de ruimtelijke en temporele dynamiek van de astrocytische calciumsignalen die worden geactiveerd door deze twee schijnbaar tegenovergestelde paden 17 ? Als dit het geval is, betrekken deze trajecten dan verschillende downstream-signaleringsgebeurtenissen en sturen ze verschillende functies aan?

Het striatum bevat twee subtypen MSN – een die de dopamine 1-receptor (D1 MSN’s) tot expressie brengt en een die de dopamine-2-receptor (D2 MSN’s) tot expressie brengt – en deze subtypen werken in tegenovergestelde banen om vrijwillige beweging te coördineren 13 . Hoewel Nagai et al. toonde aan dat zowel D1 als D2 MSN’s naar astrocytische GABA B- receptoren signaleren, trombospondine 1 van geactiveerde astrocyten selectief werkt op een van deze twee MSN-subtypen om beweging te stimuleren? Deze vragen wachten op toekomstig onderzoek.

Met de komst van moderne genetische hulpmiddelen, zoals die welke nauwkeurige meting van genexpressie in afzonderlijke cellen mogelijk maken of die een specifieke manipulatie van verschillende celpopulaties mogelijk maken, zullen toekomstige studies verschillende en opwindende functies van deze sterachtige cellen blootleggen. Dergelijke functies kunnen de basis vormen voor strategieën voor de behandeling van ADHD en andere psychiatrische stoornissen.

doi: 10.1038 / d41586-019-01949-2

Referenties

  1. 1.

    Clarke, LE & Barres, BA Nature Rev. Neurosci. 14 , 311-321 (2013)

  2. 2.

    Khakh, BS & Sofroniew, MV Nature Neurosci . 18 , 942-952 (2015).

  3. 3.

    Araque, A. et al. Neuron 81 , 728-739 (2014).

  4. 4.

    Attwell, D. et al. Nature 468 , 232-243 (2010).

  5. 5.

    Cui, Y. et al. Nature 554 , 323-327 (2018).

  6. 6.

    Adamsky, A. et al. Cell 174 , 59-71 (2018).

  7. 7.

    Gomez, JA et al. Natuur Commun. 10 , 1455 (2019).

  8. 8.

    Robin, LM et al. Neuron 98 , 935-944 (2018).

  9. 9.

    Tong, X. et al. Nature Neurosci. 17 , 694-703 (2014).

  10. 10.

    Nagai, J. et al. Cell 177 , 1280-1292 (2019).

  11. 11.

    Klaus, A., da Silva, JA & Costa, RM Annu. Rev Neurosci . https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-072116-031033 (2019).

  12. 12.

    Thapar, A. & Cooper, M. Lancet 387 , 1240-1250 (2016).

  13. 13.

    Durston, S., van Belle, J. & de Zeeuw, P. Biol. Psychiatry 69 , 1178-1184 (2011).

  14. 14.

    Kreitzer, AC & Malenka, RC Neuron 60 , 543-554 (2008).

  15. 15.

    Chai, H. et al. Neuron 95 , 531-549 (2017).

  16. 16.

    Christopherson, KS et al. Cell 120 , 421-433 (2005).

  17. 17.

    Bazargani, N. & Attwell, D. Nature Neurosci . 19 , 182-189 (2016).

Referenties downloaden

Meld u aan voor de dagelijkse nieuwsbrief van Nature Briefing

Blijf op de hoogte van wat belangrijk is in de wetenschap en waarom, met de hand geplukt uit de natuur en andere publicaties wereldwijd.

Inschrijven


CBD Olie kan helpen bij ADHD. Lees hoe op MHBioShop.com


Huile de CBD peut aider avec TDAH. Visite HuileCBD.be


Lees meer