La mutation d'une protéine cérébrale chez un enfant autiste provoque un changement de comportement semblable à celui de l'autisme chez la souris

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juli 24, 2019 0 Door admin

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IMAGE: Sur la photo: Aurelio Galli, Ph.D., professeur de chirurgie à l’Université de l’Alabama à Birmingham. voir plus

Crédit: UAB

BIRMINGHAM, Alabama – Une mutation de gène de novo codant pour une protéine cérébrale chez un enfant autiste a été placée dans le cerveau de souris. Ces souris ont ensuite présenté de graves modifications de comportements spécifiques ressemblant beaucoup à celles observées dans le trouble du spectre de l’autisme humain, ou TSA.

Cette découverte majeure d’une étude publiée dans le Journal of Clinical Investigation “présente la possibilité excitante d’un potentiel de soutien mécaniste – chez au moins un sous-ensemble de patients – pour certains des comportements altérés observés dans les TSA et le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention, ou TDAH “, a déclaré Aurelio Galli, Ph.D., professeur de chirurgie à l’Université de l’Alabama à Birmingham.

La recherche a été menée par les auteurs correspondants Galli et Mark Wallace, Ph.D., neurobiologiste et doyen de l’Université Vanderbilt.

La protéine cérébrale étudiée est le transporteur de la dopamine, ou DAT. Certains neurones du cerveau libèrent le neurotransmetteur dopamine des extrémités de leurs axones. La dopamine traverse la jonction, ou synapse, entre cet axone et un neurone voisin, déclenchant une réponse dans ce neurone récepteur. DAT – qui se trouve dans la membrane du neurone émetteur – a pour tâche de réabsorber la dopamine, en pompant la dopamine libérée dans le neurone émetteur à partir de la synapse, mettant ainsi fin à la réponse du neurone récepteur.

L’activité cérébrale impliquant le système de dopamine dans la région du cerveau appelée le striatum est un régulateur essentiel de l’activité motrice, de la motivation, de l’attention et du traitement de la récompense. Étant donné le rôle essentiel du système dopaminergique dans les fonctions cérébrales essentielles, il n’est pas surprenant que la dysrégulation de ce système neurotransmetteur ait été impliquée dans des troubles neuropsychiatriques tels que la maladie de Parkinson; toxicomanie avec l’héroïne, la cocaïne, la vitesse, la nicotine et d’autres drogues; trouble bipolaire; TDAH; et récemment ASD.

Galli, Wallace et ses collègues ont étudié une mutation du gène de la DAT humaine trouvée chez un enfant atteint de TSA. Cette mutation génère une substitution au niveau de l’acide aminé 356 du DAT, un changement de thréonine en méthionine, de sorte que le DAT mutant est appelé DAT T356M.

Une étude antérieure dirigée par Galli et Eric Gouaux, Ph.D., professeur à la Oregon Health & Science University, a introduit la mutation dans le DAT de la mouche des fruits; chez les mouches, le DAT T356M a provoqué des comportements anormaux: augmentation de l’activité locomotrice, peur, activité répétitive et altération de l’interaction sociale, rappelant les déficiences de l’autisme. Des études bactériennes ont suggéré que le DAT T356M est inversé par rapport au DAT normal, de sorte que le DAT T356M pompe de manière anormale la dopamine hors d’une cellule plutôt que dans la cellule.

Maintenant, Galli, Wallace et MD / Ph.D. Gabriella DiCarlo, étudiante, a annoncé la première étude du DAT T356M sur un cerveau de mammifère.

Les souris qui étaient homozygotes avec deux copies de la mutation du gène DAT T356M ont présenté de graves changements de comportement qui ressemblent aux comportements humains de TDA et de TDAH ainsi que des altérations importantes de la physiologie cérébrale. Le TDAH est une comorbidité courante des TSA. En revanche, aucun changement n’a été observé chez les souris qui ne possédaient qu’une copie de la mutation du gène DAT T356M par rapport aux souris normales.

Les souris portant le DAT T356M ont montré une perte d’interactions sociales, une perte de domination sociale et une diminution de l’enterrement du marbre, un comportement inné des souris de laboratoire motivé par leur volonté d’enquêter. Les souris portant le DAT T356M ont montré un comportement d’élevage répétitif et un meilleur apprentissage de la façon de garder l’équilibre sur une tige en rotation, ce qui est lié à la propension au comportement répétitif.

Les souris DAT T356M ont également présenté une hyperactivité, mesurée par une augmentation de l’activité locomotrice spontanée. De manière significative, lorsque les souris ont été traitées avec deux composés différents qui bloquent l’activité de la DAT, leur comportement hyperactif a diminué. “Les travaux futurs devraient viser à déterminer si le blocage du DAT pourrait éliminer ou atténuer les changements de comportement plus complexes observés chez les animaux DAT T356M”, a déclaré Galli.

Le comportement social altéré et l’hyperactivité étaient liés à l’activité de signalisation des neurotransmetteurs dopaminergiques altérée dans le cerveau des souris DAT T356M. Au niveau physiologique, les chercheurs ont constaté une altération de la neurotransmission et de la clairance de la dopamine striatale.

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Les coauteurs de Galli et Wallace dans l’étude, “Une mutation du transporteur de dopamine liée à l’autisme modifie la neurotransmission striatale de la dopamine et les comportements dépendants de la dopamine”: Gabriella E. DiCarlo, Fiona E. Harrison et Kyle E. Bundschuh de l’Université Vanderbilt; Jenny I. Aguilar et Heinrich JG Matthies, Département de chirurgie, UAB School of Medicine; Alyssa West et Parastoo Hashemi, Université de Caroline du Sud; Freja Herborg, Mattias Rickhag et Ulrik Gether, Université de Copenhague, Danemark; et Hao Chen, DRI Biosciences Corporation, Frederick, Maryland.

Le soutien est venu des subventions DA038058, DA35263, MH115535, MH114316, MH106563 et GM007347 des National Institutes of Health.

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