La méta-analyse de la dépression à l'échelle du génome identifie 102 variants indépendants et souligne l'importance des régions du cerveau préfrontal

La méta-analyse de la dépression à l'échelle du génome identifie 102 variants indépendants et souligne l'importance des régions du cerveau préfrontal

maart 1, 2019 0 Door admin

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Abstrait

La dépression majeure est une maladie psychiatrique débilitante généralement associée à une humeur basse et à l’anhédonie. La dépression a une composante héréditaire qui est restée difficile à élucider avec la taille actuelle des échantillons en raison de la nature polygénique de la maladie. Afin de maximiser la taille de l’échantillon, nous avons méta-analysé les données de 807 553 personnes (246 363 cas et 561 190 témoins) issues des trois plus grandes études d’association de la dépression menées à l’échelle du génome. Nous avons identifié 102 variants indépendants, 269 gènes et 15 ensembles de gènes associés à la dépression, comprenant à la fois les gènes et les voies géniques associés à la structure synaptique et à la neurotransmission. Une analyse d’enrichissement a fourni une preuve supplémentaire de l’importance des régions préfrontales du cerveau. Sur un échantillon de réplication indépendant de 1 306 354 personnes (414 055 cas et 892 299 témoins), 87 des 102 variants associés étaient significatifs après correction de tests multiples. Ces découvertes font progresser notre compréhension de l’architecture génétique complexe de la dépression et fournissent plusieurs voies futures pour comprendre l’étiologie et développer de nouvelles approches de traitement.

Principale

La dépression est la principale cause d’invalidité dans le monde 1 et on estime qu’environ 1 personne sur 6 développera ce trouble au cours de sa vie 2 . Des études sur des jumeaux ont fourni des estimations de l’héritabilité de la maladie d’environ 30 à 40% 3 ; Cependant, la dépression est un trait polygénique influencé par de nombreuses variantes génétiques, chacune de faible effet 4 . Par conséquent, pour permettre la détection de variantes génétiques causales associées à la dépression, il est nécessaire d’étudier un très grand nombre d’individus. Cependant, l’obtention de diagnostics cliniques détaillés du trouble dépressif majeur dans les grandes cohortes prend à la fois beaucoup de temps et d’argent. Les résultats de Howard et al. 5 ont montré qu’il existait une forte corrélation génétique ( r G = 0,86, se = 0,05) entre les définitions plus larges auto-déclarées de la dépression et le trouble dépressif majeur (TDM) cliniquement diagnostiqué en milieu hospitalier. Par conséquent, l’analyse d’échantillons plus volumineux, qui ont utilisé différentes approches en matière de diagnostic, peut permettre d’améliorer nos connaissances sur la génétique de la dépression.

Les efforts majeurs pour identifier les variants génétiques associés à la dépression ont inclus une méga-analyse de neuf cohortes ( n total: 18 759; 9 240 cas et 9 519 témoins) pour le TDM 4 et une méta-analyse de 17 cohortes ( n total: 34 549) en utilisant un échelle de diagnostic incluant les symptômes dépressifs 6 . Cependant, ces deux études n’ont trouvé aucune variante de réplique associée à la dépression. La première étude à rapporter des variantes génétiques réplicables de la dépression a révélé deux loci significatifs associés à un MDD récurrent grave (enrichi à 85% pour la mélancolie) sur un échantillon de femmes chinoises han ( n total: 10 640; 5 303 cas et 5 337 témoins) 7 . Une étude ultérieure menée par Hyde et al. 8 , examinant les participants à la recherche de la société de génétique personnelle 23andMe, Inc., ont utilisé un diagnostic clinique autodéclaré de dépression comme phénotype et ont identifié 15 loci associés ( n total: 459 481; 121 380 cas et 338 101 contrôles). Plus récemment, une analyse d’association pangénomique de la UK Biobank par Howard et al. 5 ont identifié 17 variants associés à trois phénotypes de dépression ( n total maximum = 322 580; 113 769 cas et 208 811 témoins). Ces trois phénotypes de dépression allaient chercher de l’aide auto-déclarée pour des problèmes de nerfs, d’anxiété, de tension ou de dépression (appelée «dépression large»), un TDA probable basé sur des symptômes dépressifs autodéclarés et une déficience associée, et un TDA identifié à partir des dossiers d’admission à l’hôpital. Enfin, une méta-analyse de 35 cohortes ( n total = 461 134; 130 664 cas et 330 470 témoins) a été réalisée par Wray et al. 9 (PGC) ont révélé 44 loci significativement associés à un spectre de phénotypes de dépression, certains obtenus à partir d’entretiens cliniques structurés et d’autres basés sur des critères plus larges.

Afin de maximiser la puissance de la présente étude, nous avons mené une méta-analyse de la dépression à l’échelle du génome en utilisant 807 553 personnes (246 363 cas et 561 190 témoins, après exclusion des échantillons se chevauchant) des trois plus grandes études susmentionnées 5 , 8 , 9 . De Hyde et al. 8 analyse, notre méta-analyse ne comprenait que la cohorte de découverte 23andMe (appelée «23andMe_307k»; 75 607 cas et 231 747 témoins). De Howard, et al. Dans l’ analyse de la UK Biobank, le phénotype «dépression large» a été inclus, avec un regroupement à 4 moyennes des composants principaux génomiques utilisés pour obtenir un échantillon plus grand (127 552 cas et 233 763 contrôles) par rapport à l’étude précédente. L’analyse PGC 9 comprenait la cohorte de découverte 23andMe_307k et une publication antérieure de données de la cohorte UK Biobank ( n = 29 740, 14 260 cas et 15 480 contrôles); nous avons donc obtenu des résultats de la PGC qui excluaient ces deux cohortes (appelées «PGC_139k»; 43 204 cas et 95 680 témoins).

Nous avons cherché à reproduire les variantes associées à la dépression au sein d’un groupe de participants à 23andMe indépendants de la cohorte de 23andMe_307k incluse dans la méta-analyse (414 055 cas de diagnostic clinique de dépression auto-déclaré et 892 299 témoins). Les résultats de la méta-analyse ont été utilisés pour calculer des corrélations génétiques et réaliser une randomisation mendélienne afin d’identifier des relations potentiellement pléiotropes et causales entre la dépression et d’autres maladies et traits de comportement. Les résultats de la méta-analyse ont également été utilisés pour identifier un ensemble de gènes associés et de voies de gènes, ainsi que pour l’enrichissement d’annotations fonctionnelles associées à la dépression. La combinaison des preuves d’enrichissement dans les voies biologiques avec des informations sur les traits corrélés à la dépression permet de tirer des conclusions supplémentaires sur les mécanismes étiologiques communs, augmentant ainsi l’utilité de l’approche d’analyse par association standard. Les interactions entre les gènes associés et les traitements médicamenteux disponibles ont également été examinées pour identifier de nouveaux traitements médicamenteux de la dépression.

Résultats

102 variants génétiques indépendants associés à la dépression

Nous avons effectué une méta-analyse d’association pangénomique de la dépression en utilisant 807 553 personnes (Tableau 1 ; 246 363 cas et 561 190 témoins) issues de trois études antérieures sur la dépression, après élimination du chevauchement des échantillons; les études précédentes étaient Hyde et al. 8 , Howard et al. 5 et Wray et al. 9 Nous avons testé les effets de 8 098 588 variants génétiques sur la dépression et identifié 9 744 variants associés ( P −8 ), dont 102 variants sur 101 locus étaient ségrégés indépendamment (Tableau complémentaire 1 ). Les positions des paires de bases de ces loci ont été identifiées en agrégeant toutes les variantes associées (déséquilibre de liaison r 2

Tableau 1 Tailles des échantillons et proportion d’hommes et de femmes des cohortes de dépression utilisées dans la méta-analyse et la cohorte de réplication

Un graphique de Manhattan de nos résultats de méta-analyse est fourni à la figure 1 , avec un graphique quantile-quantile fourni à la figure 1 supplémentaire. La régression du score de déséquilibre de liaison (LDSC) 10 a produit une estimation du facteur d’inflation génomique ( λ GC ) de 1,63 avec une intersection de 1,015 (0,011) avant correction de l’inflation, indiquant que l’inflation était due à un signal polygénique et ne risquait pas d’être confondue avec la structure de la population . Toutes les 102 variantes associées ont eu le même effet sur la dépression dans les trois études participantes et également dans un échantillon de réplication indépendant de 1 507 153 personnes (Tableau 1 ; 414 574 cas et 892 299 témoins). Dans l’échantillon de réplication, 97 des 102 variants associés étaient nominalement significatifs ( p p -4 ). Le tableau complémentaire 2 et la note complémentaire fournissent un examen plus approfondi de l’accord de directionnalité générale des variantes associées trouvé dans les études ayant contribué à la méta-analyse. En résumé, la direction des effets des variantes de la dépression dans les études précédentes était cohérente avec la méta-analyse actuelle.

Fig 1: Manhattan graphique des valeurs -log 10 P observées de chaque variante pour une association avec la dépression dans la méta-analyse (n = 807.553; 246,363 561,190 cas et témoins)..
Fig. 1

Les variantes sont positionnées selon l’assemblage GRCh37.

Les scores de risque polygénique (PRS) ont été utilisés pour évaluer la capacité prédictive de la méta-analyse actuelle de la dépression à l’échelle du génome dans les cohortes de MDD de Génération Ecosse diagnostiquées cliniquement (GS; 975 cas et 5 971 contrôles), à Münster (960 cas et 834 contrôles). ) et BiDirect (811 cas et 469 contrôles). Les SRP ont également été calculées à l’aide de statistiques résumées de Wray et al. 9 (Wray PRS) pour comparaison. La PRS en méta-analyse et la PRS de Wray étaient associées de manière significative à la DMD dans chacune des trois cohortes, et la PRS en méta-analyse actuelle expliquait une plus grande proportion de la variance phénotypique dans chaque cohorte cible par rapport à la PRS de Wray (Tableau 2) . Fig. 2 supplémentaire.

Tableau 2 Prévision hors dépression de la dépression à l’aide de la SRP, obtenue à partir de la méta-analyse actuelle et de Wray, et al. 9 , avec Generation Scotland (GS), Münster. et BiDirect en tant que cohortes cibles

Corrélations génétiques avec la dépression

La régression LDSC 10 a été utilisée pour calculer les corrélations génétiques par paires ( r G ) afin de déterminer l’étendue du chevauchement des architectures génétiques dans les trois cohortes non chevauchantes ayant contribué à notre méta-analyse, c’est-à-dire entre la Biobanque britannique, PGC_139k et 23andMe_307k. analyses de la dépression. Il y avait une forte corrélation génétique entre chacune de ces cohortes. Le r G entre PGC_139k et 23andMe_307k était de 0,85 (se = 0,03). La Biobanque du Royaume-Uni avait un r G de 0,87 (se = 0,04) avec PGC_139k. Un r G similaire a également été trouvé entre UK Biobank et 23andMe_307k (0.85, se = 0.03). Ceci en dépit de la Biobanque britannique utilisant un phénotype plus large basé sur un comportement auto-déclaré de recherche d’aide comparé au phénotype de dépression clinique auto-déclaré de 23andMe_307k et au phénotype de PGD de PGC_139k obtenu principalement en clinique.

La dépression est comorbide, avec un large éventail d’autres maladies et troubles et pour évaluer l’architecture génétique partagée entre la dépression et de nombreux autres traits, des corrélations génétiques ont été calculées entre nos statistiques résumées méta-analysées des trois cohortes de dépression et 234 traits de comportement et de maladie. disponible via LD Hub ( http://ldsc.broadinstitute.org/ldhub/ ), qui implémente la régression LDSC. Parmi ces caractéristiques comportementales et pathologiques, 41 étaient génétiquement corrélées de manière significative ( P FDR 3 et Supplémentaire Tableau 3 ). Les corrélations génétiques significatives avec la dépression incluaient la schizophrénie ( r G = 0,32, se = 0,02), le trouble bipolaire ( r G = 0,33, se = 0,03), l’achèvement des études collégiales ( r G = −0,19, se = 0,03), la maladie coronarienne ( r G = 0,13, se = 0,02), triglycérides ( r G = 0,14, se = 0,02), masse grasse corporelle ( r G = 0,16, se = 0,03) et rapport taille-hanches ( r G = 0,12, se = 0,02) . Bon nombre de ces corrélations génétiques sont similaires à celles rapportées par Wray et al. 9 et Howard, et al. 5 , y compris l’âge précoce à la ménarche ( r G = -0,12, se = 0,02). Cependant, une nouvelle corrélation génétique a été observée pour l’âge à la ménopause ( r G = −0,11, se = 0,03), indiquant potentiellement une architecture génétique partagée entre la dépression et les événements antérieurs de la vie reproductive des femmes. De plus, de nouvelles corrélations génétiques ont été observées entre la dépression et la maladie de Crohn ( r G = 0,09, se = 0,03), la dépression et un âge précoce de tabagisme ( r G = -0,21, se = 0,06).

Relations causales entre la dépression et d’autres traits

Les corrélations génétiques entre la dépression et d’autres traits et troubles rapportées dans la section précédente peuvent découler de gènes ayant des effets pléiotropes et des influences biologiques sur les deux traits. Alternativement, il peut exister un effet causal de la dépression sur d’autres traits (par exemple, la dépression influençant le taux de triglycérides) ou sur d’autres traits influençant de manière causale la dépression (par exemple, le niveau de triglycérides menant à la dépression). Dans le Tableau supplémentaire 3 , nous avons utilisé une approche de randomisation mendélienne bidirectionnelle à deux échantillons utilisant MR-Base v0.4.9 11 dans R et une régression pondérée par la variance inverse (IVW). une analyse. Là où il existait également des signes d’hétérogénéité des variants, des tests de sensibilité supplémentaires ont été réalisés à l’aide d’un test MR Egger et d’un test médian pondéré (tableau supplémentaire 4 ).

Un certain nombre de relations de causalité n’ont pas été testées en raison du chevauchement des échantillons, ce qui peut conduire à des estimations de la taille de l’effet biaisées, ou en raison du nombre insuffisant de variables génétiques instrumentales ( n variables P ≥ 0,05) de pléiotropie horizontale directionnelle pour aucun des 33 effets causals examinés.

Un effet causal présumé de la dépression sur le névrotisme a été détecté à l’aide du test IAnalyse de régression VW Test de randomisation mendélien au seuil de signification de 1% après correction du taux de découverte fictive (FDR) (beta = 0,146, se = 0,039; P i> FDR sub> = 2,29 × 10 −3 sup>; Fig. supplémentaire 4 ). Cependant, il existait également des signes d’hétérogénéité variant ( P i> = 6,01 × 10 −3 sup>), dus à la pléiotropie horizontale globale, nécessitant des tests de sensibilité supplémentaires pour examiner la cohérence de l’effet. . Les tests de sensibilité supplémentaires ont tous deux eu des effets allant dans le même sens que le test IVW (bêta médian pondéré = 0,119, s = 0,047; randomisation mendélienne β-Egger = 0,050, s = 0,235). Il existait également des preuves d’un effet causal présumé de la dépression sur les personnes déjà ou jamais fumées (beta = 0,285, se = 0,077; P i> FDR sub> = 2,29 × 10 −3 sup>; Figure supplémentaire 5 ), sans signe d’hétérogénéité variant ( P i> = 0,14). Les effets causaux présumés de la dépression sur le névrotisme et la dépression chez les personnes n’ayant jamais fumé ou non sont restés cohérents ( P i> −4 sup>) dans l’analyse IVW «Leave one variant out». , indiquant que l’effet observé n’était induit par aucune variante isolée. p>

Le test de randomisation mendélien (beta = 0,366, sem = 0,037) était le seul trait pouvant avoir un effet causal sur la dépression. ; P i> FDR sub> = 2,63 × 10 −21 sup>; Fig. supplémentaire 6 ). Cependant, il existait également des preuves d’hétérogénéité variant ( P i> = 9,62 × 10 −21 sup>) nécessitant un test de sensibilité de randomisation mendélien supplémentaire. Le test de la médiane pondérée a produit une valeur d’effet et une valeur P i> similaires à celles du test IVW (beta = 0,337, se = 0,038; P i> = 1,94 × 10 −18 sup>), mais le test de randomisation mendélien d’Egger avait une grande erreur type et était dans la direction opposée (beta = −0,128, se = 0,271; P i> = 0,64). Cet effet causal présumé est resté cohérent ( P i> = 1,58 × 10 −21 sup>) dans l’analyse IVW «laissez un variant sur», indiquant que l’effet observé n’était pas entraîné par une variante unique. p>

La relation bidirectionnelle observée entre dépression et neuroticisme pourrait être confondue par des variantes instrumentales non indépendantes entre les deux tests, c’est-à-dire qu’une région contenant des variantes associées à la dépression a été utilisée pour rechercher un effet causal sur neuroticism et ensuite des variantes dans cette même région ont également été utilisés pour rechercher un effet causal du neuroticism sur la dépression. Pour tenir compte de tout chevauchement, nous avons identifié et retiré 15 variantes instrumentales de chaque test bidirectionnel dans lesquelles il existait des signes de déséquilibre de liaison (LD r i> 2 sup>> 0,1). La taille de l’effet pour l’analyse de régression de l’IVW a été atténuée de 0,146 (sem = 0,039) à 0,122 (sem = 0,042) dans le test de randomisation mendélienne pour la dépression sur le neuroticisme et la valeur P i> n’était plus significative à 1%. seuil après fausse correction du taux de découverte ( P i> FDR sub> = 0,037). La taille de l’effet pour l’analyse de régression de l’IVW a été atténuée de 0,366 (se = 0,037) à 0,289 (se = 0,042) pour le neuroticisme dépressif. La valeur P i> est restée significative après correction du taux de découverte erroné ( P i> FDR sub> = 1,34 × 10 −10 sup>). p>

Partitionnement de composante héréditaire de la dépression h3>

L’estimation de la valeur héréditaire de la dépression fondée sur le polymorphisme des nucléotides (SNP) au sein de notre méta-analyse était de 0,089 (se = 0,003) sur l’échelle du passif au moyen de la régression LDSC 10 sup>. L’héritabilité a ensuite été divisée en calculant la proportion d’héritabilité attribuée à 24 catégories fonctionnelles divisée par la proportion de variants de cette catégorie. Cette partition a révélé un enrichissement significatif au sein des régions conservées, introniques et H3K4me1 du génome pour le composant héréditaire de la dépression ( P i> corrigé sub> 7 et le tableau supplémentaire 5 ). Cependant, les estimations de l’enrichissement pour les régions introniques (1,16 ×, se = 0,05) et H3K4me1 (1,41 ×, se = 0,13) étaient beaucoup plus petites que celles des régions conservées (17,49 ×, se = 1,68) du génome. P >

Partitionnement de l’estimation de l’héritabilité par enrichissement de type de cellule (figure 2a et tableau supplémentaire 6 ) a révélé que le système nerveux central (SNC) et les tissus musculaires squelettiques ont été enrichis ( P i> corrigés sub> 12 sup> et rôles suggérés pour le muscle squelettique PGC-1α1 (réf. 13 sup>) in dep ression. L’importance de l’enrichissement du système nerveux central nous a amenés à examiner les deux régions du cerveau (figure 2b,c , Fig. supplémentaire 8 et tableau supplémentaire 7 a>) et types de cellules cérébrales (Fig. supplémentaire 9 et tableau supplémentaire 8 ). Il y avait un enrichissement significatif ( P i> corrigé sub> 0.05) du cortex cingulaire antérieur, des régions du cerveau du cortex frontal et du cortex et des cellules cérébrales neuronales (pseudo- coloration utilisée dans la figure 2c et Fig. Supplémentaire 8 souligne l’importance et la taille des effets des régions enrichies du cerveau associées à la dépression, respectivement). p >

Fig. 2: Importance de l’enrichissement en utilisant une approche d’héritabilité partitionnée. B> figcaption>

Fig. 2 img> div>

a b>, Importance de l’enrichissement en types de cellules en utilisant une approche d’héritabilité partitionnée. La ligne en pointillé représente la signification statistique après correction de Bonferroni (−log 10 sous> P i> = 2,36) et les astérisques (*) indiquent un enrichissement significatif pour ce type de cellule. b b>, Importance des estimations de l’enrichissement, basées sur des statistiques de synthèse génétique, pour les régions du cerveau utilisant GTEx. La ligne pointillée représente le seuil de Bonferroni pour la signification statistique (−log 10 sub> P i> = 2,41) et les astérisques (*) indiquent un enrichissement significatif pour cette région du cerveau. c b>, Valeurs P i> d’enrichissement significatif, basées sur des statistiques de synthèse génétique, pour les régions de cellules cérébrales utilisant GTEx superposées sur une représentation physique de l’anatomie cérébrale. La pseudo-coloration de c b> (rouge) met en évidence les valeurs P i> des régions du cerveau enrichies de manière significative ( P i> div> figure> div>

Gènes et ensembles de gènes supposés être associés à la dépression h3>

The MAGMA 14 sup> a été utilisé pour évaluer les effets génétiques agrégés de la méta analyse sur 17 842 gènes. Cette technique a permis d’identifier 269 gènes présumés associés ( P i> −6 sup>) à la dépression (tableau supplémentaire 9 ). Le gène le plus significatif ( P i> = 2,27 × 10 -19 sup>) était le récepteur 3 contenant le domaine VPS10 lié à la sortiline ( SORCS3 i>) sur le chromosome. 10 (Figure supplémentaire 10 ). Le gène du régulateur de croissance neuronale 1 ( NEGR1 i>) était associé à la dépression ( P i> = 3,55 × 10 −15 sup>), et il y en avait deux à proximité indépendante variantes associées (rs2568958 et rs10890020) situées dans des locus distincts (Figure supplémentaire 11a,b ). rs10890020 chevauchait la longue région codante pour l’ARN 1360 ( LINC01306 i>) non génique, qui n’était pas disponible pour l’analyse dans MAGMA. Une autre région courte (1,2 Mo) du 18q.21.2 contenait trois variantes associées indépendamment sur deux loci (rs62091461, rs12966052 et rs12967143; Supplémentaire Fig. 12a − c ). Ces variants étaient proches des gènes du facteur de transcription 4 ( TCF4 i>) et de RAB27B i>, qui étaient tous deux supposément associés à la dépression ( P i> = 4,55 × 10 −16 sup> et P i> = 1,39 × 10 −9 sup>, respectivement). La discussion aborde plus en détail les gènes supposés associés à la dépression. P>

Pour identifier les voies biologiques qui sont influencées par les gènes présumés associés à la dépression, des analyses du jeu de gènes ont été effectuées à l’aide de MAGMA 14 sup>. Cette méthode identifie les gènes impliqués dans chaque voie biologique et détermine s’il existe des preuves d’enrichissement pour chaque voie de la dépression en utilisant les valeurs P i> de chaque gène. Nous avons identifié 14 ensembles de gènes putatifs significatifs ( P i> corrigés sub> 3 ) à l’aide de données du consortium Gene Ontology. Huit de ces ensembles de gènes étaient des composants cellulaires (zones dans lesquelles les gènes étaient actifs) et étaient situés dans le système nerveux: GO_POSTSYNAPSE, GO_SYNAPSE, GO_NEURON_SPINE, GO_EXCITATORY_SYNAPSE, GO_SYNAPSE_PART, GO_NEURON_PROJECTION, GO_NEURON_PART et Le gène de la composante cellulaire établit un rôle intime dans la fonction synaptique et les mécanismes excitateurs. Les six autres jeux de gènes associés étaient des processus biologiques: GO_BEHAVIOR, CO_COGNITION, GO_MODULATION_OF_SYNAPTIC_TRANSMISSION, GO_REGULATION_OF_SYNAPSE_STRUCTURE_OR_ACTIVITY, GO_MODULATION_OF_SYNAPTIC_PLASTICITY et GO_SINGLE_ORGANS Le chevauchement des gènes entre ces ensembles de gènes (tableau supplémentaire 10 ) suggère que les ensembles de gènes appartiennent généralement à deux groupes. Un groupe de gènes se rapporte généralement à la structure et à l’activité synaptique, tandis que l’autre groupe concerne la réponse ou le comportement aux stimuli. Nous avons également identifié un ensemble de gènes significatif ( P i> = 3,87 × 10 -5 sup>) contenant des neurones somatosensoriels pyramidaux en utilisant des données de type cellule cérébrale de Skene, et al. 15 sup> (Tableau 3 ). p>

Tableau 3 Voies de gènes ayant un effet significatif ( P i> corrigé sub> 14 sup>. B> figcaption> figure> div>

Drogue-gène interactions h3>

Les 269 gènes présumés identifiés comme étant associés de manière significative ( P i> −6 sup>) à la dépression en utilisant MAGMA 14 sup> ont été examinés pour rechercher les interactions connues (y compris les interactions agonistes, agonistiques partielles, antagonistes, modulantes, contraignantes et bloquantes) avec des médicaments prescrits dans la base de données de médicaments sur les interactions médicamenteuses v3. 0. ( dgidb.genome.wustl.edu ). Au total, 560 interactions ont été identifiées entre 57 gènes et 514 médicaments (Tableau supplémentaire 11 ). Les classifications anatomiques thérapeutiques chimiques (ATC) étaient disponibles pour 220 de ces médicaments, qui appartenaient à 54 classes ATC de second niveau différentes et en interaction avec 37 gènes (Fig. 3 ). Le plus grand nombre d’interactions médicament-gène ( n i> interactions sub> = 47) était e observé entre les psycholeptiques (N05, qui comprend les antipsychotiques et les anxiolytiques) et le récepteur dopaminergique D2 ( DRD2 i>). p>

La fig. 3: Diagramme des cordes des gènes significativement associés ( P i> −6 sup>) à la dépression et classifications anatomiques thérapeutiques chimiques de second niveau auxquelles ont été attribués des médicaments en interaction. b> figcaption>

 Fig . 3 img> div>

La largeur de chaque ligne est déterminée par le nombre de médicaments connus pour interagir avec chaque gène. Les gènes sont classés par ordre d’importance, les plus associés à la dépression étant situés en haut du diagramme. Les classifications de deuxième niveau en chimie thérapeutique anatomique identifiées étaient les suivantes: préparations stomatologiques (A01), médicaments pour les troubles liés à l’hyperacidité (A02), médicaments pour les troubles fonctionnels gastro-intestinaux (A03), la thérapie de la bile et du foie (A05), les médicaments pour la constipation (A06), les médicaments utilisés pour le diabète (A10), les vitamines (A11), les suppléments minéraux (A12) et les agents anaboliques à usage systémique (A14) , substituts sanguins et solutions de perfusion (B05), autres agents hématologiques (B06), thérapie cardiaque (C01), diurétiques (C03), vasodilatateurs périphériques (C04), vasoprotecteurs (C05), agents bêtabloquants (C07), bloqueurs des canaux calciques (C08), corticostéroïdes, préparations dermatologiques (D07), préparations antiacnéiques (D10), autres préparations dermatologiques (D11), autres gynécologiques (G02), hormones sexuelles et modulateurs du système génital (G03), urologiques (G04), hypophyse et hypoth hormones alamiques et analogues (H01), corticostéroïdes à usage systémique (H02), antibactériens à usage systémique (J01), antiviraux à usage systémique (J05), vaccins (J07), agents antinéoplasiques (L01), traitement endocrinien (L01), immunostimulants (L03), immunosuppresseurs (L04), produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux (M01), relaxants musculaires (M03), préparations anti-goutte (M04), médicaments pour le traitement des maladies des os (M05), anesthésiques (N01), antalgiques (N02) , antiépileptiques (N03), médicaments antiparkinsoniens (N04), psycholeptiques (N05), psychoanaleptiques (N06), autres médicaments pour le système nerveux (N07), antiprotozoaires (P01), ectoparasiticides, y compris les scabicides, les insecticides et les répulsifs (P03) ), préparations nasales (R01), médicaments pour les maladies des voies respiratoires obstructives (R03), antihistaminiques à usage systémique (R06), ophtalmologiques (S01), otologiques (S02), préparations ophtalmologiques et otologiques (S03), tous les autres produits thérapeutiques (V03) , agents de diagnostic (V04) et radiopharmaceutiques de diagnostic (V09). p> figure> div> div> div> section>

Discussion h2>

Dans cette étude, nous présentons une méta-analyse de 807 553 personnes (246 363 cas et 561 190 témoins) à l’aide de statistiques résumées issues de trois études indépendantes sur la dépression: Hyde , et al. 8 sup> (23andMe_307k), Howard, et autres 5 sup> (Biobanque britannique) et Wray, et autres 9 sup> (PGC_139k). La méta-analyse a examiné 8 098 588 variants et identifié 102 variants à ségrégation indépendante associés ( P i> −8 sup>) avec dépression: ces 102 variants ont été évalués dans un échantillon à réplication indépendant de 1 306 354 personnes (414 055 cas et 892 299 témoins), et 87 variants étaient significatifs dans cet échantillon après correction de tests multiples. de l’héritabilité basée sur le SNP à l’échelle du génome sur l’échelle de responsabilité était de 0,089 (se = 0,003), ce qui indique que le phénotype de dépression analysé avait un composant génétique important. Toutes les 102 variantes associées à la dépression avaient une direction d’effet allélique équivalente trois études 5 , 8 , 9 sup> ayant contribué à la méta-analyse et à l’exemple de réplication (tableau supplémentaire 1 ), suggérant que ces variantes Nos analyses basées sur les gènes ont révélé des voies relatives à la neurotransmission et à la réponse aux stimuli, le système nerveux central s’enrichissant également lors de la partition de l’héritabilité. La partition de l’héritabilité de la dépression a également mis en évidence l’importance de la corticale. Nous avons détecté 269 gènes supposés être associés à la dépression et avons démontré l’utilité d’étudier leur interaction avec des traitements pharmacologiques. p>

Les trois études 5 , 8 , 9 sup> contribuant à la méta-analyse étaient basés sur différents phénotypes de dépression; néanmoins, il existait de fortes corrélations génétiques (> 0,85) entre eux. PGC_139k utilisait une le diagnostic de dépression majeure essentiellement cliniquement établi, et les corrélations génétiques observées indiquent que chaque étude était susceptible de capturer une architecture génétique sous-jacente similaire, malgré l’utilisation d’instruments de diagnostic différents. Par conséquent, des échantillons plus grands basés sur la population, dans lesquels les délais et les coûts d’obtenir un diagnostic clinique serait prohibitif et pourrait contribuer à notre compréhension de l’architecture génétique de la maladie. La méta-analyse offre également l’occasion d’évaluer l’accord de directionnalité générale de variants précédemment associés à la dépression ( Suppl Note élémentaire et tableau supplémentaire 2 ). L’examen des résultats antérieurs entre les études et de la méta-analyse actuelle suggère qu’il existe un bon degré d’accord directionalité des effets causaux de la dépression lorsque des études portant sur plus de 100 000 participants sont utilisées. Cependant, il est probablement nécessaire de continuer à vérifier les cohortes de MDD cliniquement identifiées afin de garantir la validité des cohortes plus vastes présentant un phénotypage plus large. P>

Il existe de plus en plus de preuves de l’existence de composants génétiques partagés. entre troubles du comportement et troubles psychiatriques 16 , 17 sup>. À l’aide des résultats méta-analysés de la présente étude, cette notion a été mise en évidence par des corrélations génétiques importantes pour la dépression avec le névrotisme, l’anorexie mentale, l’hyperactivité avec déficit de l’attention (TDAH), la schizophrénie et le trouble bipolaire. L’analyse de randomisation mendélienne a également mis en évidence un effet secondaire bidirectionnel présumé entre la dépression et le névrotisme. La suppression de régions utilisées pour tester l’effet dans les deux sens d qu’un effet putatif n’est resté que pour le névrotisme sur la dépression. Cet effet unidirectionnel est plus logique intuitivement, car le neuroticisme est un trait stable, alors que la dépression est un état plus épisodique. P>

Examiner les gènes significatifs qui se chevauchent entre la méta-analyse actuelle de la dépression et les études sur le neuroticisme des deux Luciano, et autres 18 sup> et Okbay, et al. 19 sup> a révélé des associations putatives avec DRD2 i>, membre de famille 4 du type CUGBP-ELAV ( CELF4 i>) et la protéine de liaison à l’ARN de type ELAV 2 ( ELAVL2 i>). La dopamine agit comme un neurotransmetteur dans le cerveau, avec DRD2 i> codant pour le sous-type du récepteur de la dopamine D2. les régions cérébrales corticales ont été fournies par la partition d’héritabilité des régions cérébrales (figure 2b,c ), avec enrichissement significatif des régions du cortex cingulaire antérieur, du cortex frontal et du cerveau du cortex. DRD2 i> est également associé à la modulation de l’humeur et au traitement des émotions aria-label = “Référence 20” data-test = “citation-ref” data-track = “clic” data-track-action = “reference anchor “data-track-label =” link “href =” http://www.nature.com/articles/s41593-018-0326-7#ref-CR20 “id =” ref-link-section-d6540e3612 “title =” Quarto, T. et al. Interaction entre la variation du DRD2 et l’environnement sonore sur l’humeur et l’activité cérébrale liée aux émotions. Neuroscience 341, 9-17 (2017). “> 20 sup> et est rapporté dans les études d’association de la schizophrénie 21 sup>. Le DRD2 i> a été inclus dans les 14 ensembles de gènes présumés du Gene Ontology Consortium identifiés (mais pas dans la pyramide somatosensorielle). neurones) et a été identifié dans des études antérieures sur la dépression 5 , 9 , 22 sup>. CELF4 i> joue un rôle clé dans la coordination de la fonction synaptique dans les neurones excitateurs 23 sup>, avec des changements d’expression dynamiques durant le développement du cerveau et des délétions dans la région environnante (18q.12.2) associées à des troubles du développement et du comportement 24 sup>. ELAVL2 i> contribue potentiellement à la régulation des voies d’expression géniques dans le neurodéveloppement humain 25 sup>, et la perturbation des voies associées peuvent être un facteur de trouble du développement neurologique. Améliorer notre compréhension des similitudes et des différences génétiques entre le neuroticisme et la dépression peut moyen de déterminer les aspects biologiques qui sous-tendent un trait de personnalité plus permanent ou un état dépressif. Ces similitudes et différences génétiques offrent également des possibilités de stratification phénotypique et justifient de nouvelles recherches dans les études futures. p>

La présente étude réaffirme corrélation génétique entre schizophrénie et dépression observée par Wray et ses collaborateurs. 9 sup>. L’analyse génique actuelle a identifié le gène de la kinase 2 ( VRK2 i>) lié à la vaccine – supposé associé à la dépression. Des recherches approfondies ont été menées sur le lien entre VRK2 i> et la schizophrénie, l’association étant répliquée à la fois en Europe. 26 sup> et asiatique 27 sup> populations. De plus, des associations ont été trouvées entre la schizophrénie et le serpentin spiralé riche en arginine et en sérine 1 ( RSRC1 i >) 28 sup> et le facteur amplificateur des myocytes 2C ( MEF2C i>) 21 , que nous avons découverts comme étant potentiellement associés à la dépression. Hyde et al. 8 sup> ont signalé que RSRC1 i> et MEF2C i> étaient également proches des variants génétiques qu’ils avaient détectés, et ils ont mis en évidence le rôle de MEF2C i> dans la régulation de la fonction synaptique et des phénotypes du SNC. MEF2C i> a également été inclus dans dix des 15 ensembles de gènes présumés identifiés pour la dépression. Région de codage du gène TCF4 i> (Figure supplémentaire 12 ) est également remarquable, car il contenait deux variantes associées indépendamment pour la dépression et avait été identifié dans des études antérieures sur la dépression 5 , 9 , 29 sup>. TCF4 i> est impliqué dans l’excitabilité des neurones préfrontaux 30 sup> et a été impliqué dans d’autres troubles psychiatriques, y compris la schizophrénie 21 sup>. P>

Le TDAH est un trouble du développement neurologique, généralement diagnostiqué pendant la petite enfance (de 4 à 6 ans) et associé à un risque accru de dépression pendant l’adolescence 31 sup>. L’étude actuelle a montré qu’il existait une corrélation génétique significative entre le TDAH et la dépression. La cadhérine 13 ( CDH13 Le gène i>, qui code pour les molécules d’adhésion cellulaire, a été associé de manière supposée à la dépression et a également été impliqué dans le TDAH 32 sup>. CDH13 i> a été inclus dans les ensembles de gènes putatifs GO_NEURON_PART et GO_NEURON_PROJECTION. Un autre gène impliqué dans l’adhérence cellulaire , l’astrotactine 2 ( ASTN2 i>), que nous avons découvert potentiellement associée à la dépression, est également impliquée dans l’étiologie du TDAH 32 sup> et joue un rôle dans le développement neuronal dans le cerveau 33 sup>. La transmission de la dopamine peut également être à la base du TDAH et de la dépression avec à la fois les domaines DRD2 i> et ankyrine et le domaine kinase contenant 1 ( ANKK1 i>) gènes impliqués dans notre analyse de la dépression et du TDAH 34 sup>. P>

Il a été établi que l’âge de la ménarche était corrélé phénotypiquement et génétiquement avec la dépression 9 , 35 sup>, avec un effet causal du début de la ménarche sur les symptômes dépressifs, a également été rapporté 36 sup>. La méta-analyse actuelle a mis en évidence une corrélation génétique significative entre l’âge de la ménarche et de la dépression et l’évidence nominale d’un effet causal bidirectionnel. Le gène de l’homologue lin-28 b ( LIN28B i>) était significatif dans notre méta-analyse et a été associé à l’âge de la ménarche 37 sup>. Les mécanismes biologiques qui sous-tendent l’association de LIN28B i> avec l’âge de la première ménarche et celui de la dépression demeurent obscurs; cependant, LIN28B i> était impliqué dans la régulation de la pluripotence cellulaire 38 sup>, et grâce à sa médiation de LetARN-7, le miARN est impliqué dans l’inflammation et la réponse immunitaire 39 sup>. La présente analyse a également mis en évidence une nouvelle corrélation génétique entre l’âge de la ménopause et la dépression, qui pourrait avoir un mécanisme biologique similaire à celui de l’âge de la ménarche. p>

Un certain nombre d’études, utilisant différentes méthodologies, ont examiné les relations de cause à effet entre la dépression et le tabagisme, le tabagisme augmentant le risque de dépression. 40 sup>, un effet bidirectionnel 41 sup> et aucun effet 42 sup>. Dans l’analyse actuelle, le nombre de variantes instrumentales était insuffisant pour tester l’effet du tabagisme sur la dépression, mais il existait corrélation génétique entre la dépression et le tabagisme, ainsi qu’un effet causal de la dépression sur le tabagisme. Il a été rapporté que le tabac avait un effet anxiolytique et antidépresseur 43 sup>, ce qui peut expliquer pourquoi nous observons un effet causal de la dépression sur le tabagisme. Toutefois, la relation est susceptible d’être complexe et nécessite Enquêtes plus poussées. p>

Interactions médicament-gène h3>

L’examen du nombre d’interactions entre les gènes associés à la dépression et les classifications de médicaments de deuxième niveau de l’ATC démontre Il existe actuellement des traitements pharmaceutiques pouvant cibler la composante génétique de la dépression, notamment le grand nombre d’interactions entre le gène DRD2 i> et la classification du médicament N05, qui comprend principalement des antipsychotiques typiques et atypiques. système dopaminergique a déjà été impliqué dans la dépression, en particulier dans les symptômes de l’anhédonie et de la motivation, et des antidépresseurs ont été rapportés dans le cas des inhibiteurs de la recapture de la dopamine et des agonistes des récepteurs D2 chez les modèles animaux dépressifs. 44 sup>. De plus, le bupropion, un inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline, est homologué pour le traitement de la dépression. P>

Nous avons également identifié des gènes le récepteur ErbB4 de la neuréguline 1 ( NRG1 i>), présent sur les neurones GABAergiques, a été identifié en tant que cible potentiellement pharmacologique de la dépression, de l’anxiété et de la schizophrénie 45 sup>. Il existe un intérêt pour le développement d’agents en développement, tels que le basimglurant et le fenobam, comme antidépresseurs et anxiolytiques ciblant les récepteurs glutamatergiques 46 sup>. Le récepteur d’œstrogène 2 ( ESR2 i>) a déjà été impliqué dans l’action antidépressive par la régulation à la hausse par la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase 47 sup>. Des composés œstrogéniques ont également démontré des effets antidépresseurs dans les modèles de dépression des rongeurs 48 sup>. P>

En outre, nos travaux mettent en évidence d’autres gènes potentiels liés au traitement de la dépression qui, à notre connaissance, ne sont pas, à notre connaissance, actuellement. associés à un traitement antidépresseur ou à des effets indésirables liés à l’humeur, notamment le gène du canal calcique de type R, la sous-unité alpha1 E ( CACNA1E i>), et le gène associé au nucléosome, la lysine méthyltransférase 2A ( KMT2A i>). p>

Une omission intriguante parmi les gènes associés à la dépression identifiés dans notre étude sont des gènes liés au système sérotoninergique, tels que le transporteur de la sérotonine SLC6A4 i>, la sous-unité de la protéine G GNB3 i>, le récepteur de la sérotonine HTR2A i> et l’hydroxylase de tryptophane ( TPH2 i>). C’est surprenant, car l’interaction avec le sérotoninergique Ce système constitue la base de la plupart des traitements antidépresseurs. Notre découverte pourrait indiquer une séparation fonctionnelle entre les voies génétiques de la maladie dépressive et les voies du traitement épressant. Ainsi, les gènes associés à la sérotonine, bien que potentiellement pertinents pour prédire l’efficacité et les effets indésirables des antidépresseurs sérotoninergiques, peuvent ne pas être directement associés à l’étiologie de la dépression elle-même (ou du moins à celle qui est déterminée par la variation génétique commune identifiée dans GWAS). En effet, une récente revue des études génétiques sur la dépression a mis en évidence l’incapacité de démontrer une association avec la dépression pour les gènes sérotoninergiques et d’autres gènes candidats populaires. > 49 sup>. Il se peut également que les voies de la dépression et l’effet des antidépresseurs sérotoninergiques soient séparés mais liés par des gènes intermédiaires communs. Un de ces candidats est NRG1 i>, identifié ici dans la dépression, ainsi que dans une méta-analyse récente de la réponse aux antidépresseurs 50 sup>. Ces résultats suggèrent qu’il est potentiellement nécessaire de modéliser simultanément une série de données omiques, notamment la génomique, l’épigénomique et la transcriptomique, afin de mieux comprendre la pharmacologie de la dépression. P>

Le principal atout de cette étude est la puissance obtenue à partir de l’analyse de trois grandes cohortes indépendantes. Cela a permis d’examiner les effets des variantes et des régions identifiées précédemment afin de déterminer si elles conservaient un effet sur la dépression. Nous avons utilisé des analyses à base de variants pour calculer l’enrichissement en héritabilité dans différentes régions du cerveau, puis avons appliqué une approche complémentaire utilisant les gènes attribués à des ensembles de gènes fonctionnels, les deux méthodes soulignant l’importance des régions du cerveau préfrontal. Notre étude met en évidence un certain nombre de cibles géniques potentielles pour le repositionnement de médicaments; Cependant, en raison de l’hétérogénéité causale de la dépression, il est probable que la stratification de la dépression permettra d’établir une distinction plus nette entre les sous-types de dépression et les traitements potentiels. p> div> div> section>

Conclusion h2>

Cette étude décrit une méta-analyse des trois plus grandes cohortes de dépression (total n = 807 553, avec 246 363 cas et 561 190 contrôles) actuellement disponibles. La méta-analyse a identifié 102 variants génétiques ségrégeant indépendamment associés à la dépression dans 101 locus et a montré une cohérence de directionnalité des effets dans un échantillon de réplication volumineux (total n i> = 1 306 354, avec 414 055 cas et 892 299 témoins) et les trois con des études tributaires permettant une plus grande confiance dans les résultats. Les enrichissements d’héritabilité et l’analyse des ensembles de gènes ont tous deux fourni des preuves du rôle des régions du cerveau préfrontales dans la dépression, et les gènes identifiés contribuent à notre compréhension des mécanismes biologiques et des opportunités potentielles de ciblage des médicaments. Ces découvertes font progresser notre compréhension de l’architecture génétique sous-jacente de la dépression et ouvrent de nouvelles pistes de recherche. P> div> section>

Méthodes h2>

Pour effectuer nos analyses, nous avons inclus les données de trois études antérieures sur la dépression 5 , 8 , 9 sup>. Pour l’étude britannique sur la biobanque 5 sup>, un contrôle de qualité légèrement différent a été appliqué et les données ont été réanalysées. Pour les deux autres études, les statistiques résumées ont été obtenues directement auprès des auteurs respectifs. Non Des méthodes statistiques ont été utilisées pour déterminer la taille des échantillons, mais la taille de nos échantillons est similaire à celle des publications précédentes. 5 , 8 , 9 sup>. On supposait que toutes les distributions de données étaient normales, mais cela n’a pas été formellement testé. Des informations supplémentaires concernant chacune de ces cohortes sont fournies ci-dessous. p>

Biobanque du Royaume-Uni h3>

La cohorte basée sur la population de la Biobanque du Royaume-Uni 51 sup> comprend 501 726 personnes possédant des données pangénomiques pour 93 095 623 variants génétiques autosomiques imputés à l’aide des panels de référence HRC et UK10K 52 sup>. Nous avons utilisé les variantes du panneau de référence HRC pour mener une approche de groupement à 4 moyens et nous avons utilisé les deux premiers composants principaux pour identifier un génétiquement homogène. Nous avons ensuite retiré 131 790 individus partageant des liens de parenté jusqu’au troisième degré identifiés par la UK Biobank sur la base de coefficients de parenté (> 0,044) calculés à l’aide du jeu d’outils KING 53 sup>. Pour ces 131 790 individus retirés, nous avons ensuite calculé une matrice de relations génomiques et identifié un individu à réintégrer chaque groupe apparenté ayant un une parenté génétique inférieure à 0,025 avec tous les autres participants, ce qui nous a permis d’ajouter 55 745 personnes supplémentaires à notre échantillon. Nous avons ensuite utilisé une approche fondée sur la somme de contrôle ( https://personal.broadinstitute.org/sripke/share_links/checksums_download/ ) afin d’identifier et d’exclure 954 personnes de la cohorte britannique Biobank qui chevauchait avec le groupe de travail sur les troubles dépressifs majeurs Cohortes du Consortium de génomique psychiatrique (PGC) analysées par Wray, 9 sup>. Cela a été possible pour 30 cohortes sur 33 constituant l’analyse du PGC en raison de la disponibilité de données génétiques brutes. Nous avons également ont supprimé les individus de la Biobanque du Royaume-Uni ayant un taux d’appel variant P i> −6 sup>), ou avaient un score de précision d’imputation

Au sein de la Biobanque britannique, nous avons utilisé la définition large de la dépression 5 sup>, avec des informations phénotypiques plus détaillées disponibles dans ce document. En résumé, l’état de la dépression large au cas et au contrôle a été défini par la réponse des participants aux questions ‘ Avez-vous déjà vu un médecin généraliste pour les nerfs, l’anxiété, la tension ou la dépression? “Ou” Avez-vous déjà vu un psychiatre pour les nerfs, l’anxiété, la tension ou la dépression? “Des exclusions ont été appliquées aux participants identifiés avec un trouble bipolaire, la schizophrénie, ou un trouble de la personnalité en utilisant des données auto-déclarées suivant l’approche de Smith, et autres. 54 sup> ainsi que des prescriptions d’antipsychotiques. Cela a donné un total de 127 552 cas et 233 763 contrôles ( n i> = 361 315, prévalence = 0,353) pour l’analyse. p>

Analyse statistique de la biobanque britannique h3>

Pour effectuer l’analyse d’association au sein de la biobanque britannique, nous avons utilisé BGENIE v1.1 (réf. 51 sup>) pour évaluer l’effet de chaque variante génétique à l’aide d’un test d’association linéaire: p> $$ begin { tableau} {l} bf {y} = mathbf {X} mathbf { beta} mathbf { varepsilon} _ {{1}} \ hat { bf {y}} = bf { X} mathbf { beta} \ ( bf {y} – hat { bf {y}}) = boldsymbol {Go} { boldsymbol { varepsilon}} _ { bf {2}} end {array} $$ span> span>

y b> était le vecteur d’observations binaires pour chaque phénotype (contrôles codés en tant que 0 et cas codés en tant que 1). β b> était la matrice des effets fixes, y compris le sexe, l’âge, la matrice de génotypage et les huit premières composantes principales, et X b> était les matrices d’incidence correspondantes. (({ mathbf {y}} – { hat { mathbf y}}) ) span> span> était un vecteur de phénotypes résidualisés sur les prédicteurs à effet fixe, G b> était un vecteur des comptes de génotype attendus de l’allèle à effet (doses), b i> était l’effet du génotype sur les phénotypes résidualisés et ε i> b> 1 sub> et ε i> 2 sub> étaient des vecteurs d’erreurs distribuées normalement. Les tailles d’effet et les erreurs standard ont été transformées en une échelle logistique en divisant chaque valeur par ρ i> (1 – ρ i>), où ρ i> est le trait. prévalence (0,353). p>

23andMe h3>

Nous avons obtenu les résultats de l’étude d’association pangénomique de la découverte du sous-ensemble 23andMe (23andMe_307k) de Hyde, et autres 8 sup>. Le statut phénotypique était basé sur les réponses à des sondages sur le Web, les personnes ayant déclaré avoir reçu un diagnostic clinique ou un traitement pour la dépression étant classées comme des cas. Cela a fourni un total de 75 607 cas et 231 747 contrôles ( n i> = 307 354, prévalence = 0,25). Nous avons exclu les variantes dont le seuil d’exactitude d’imputation était inférieur à 0,6 et dont la fréquence des allèles mineurs était inférieure à 0,005, ce qui a laissé un total de 8 995 180 variantes. P>

Groupe de travail sur les troubles dépressifs majeurs Consortium de génomique psychiatrique h3>

Wray et al. effectué la plus grande méta-analyse de MDD à ce jour 9 sup>, utilisant la méthode européenne cohortes de PGC d’ascendance, l’accent étant mis sur l’obtention de phénotypes cliniquement dérivés pour le TDM. Leur méta-analyse incluait la cohorte de découvertes 23andMe_307k 8 sup> et publication antérieure de la biobanque britannique data 55 sup>. Nous avons donc obtenu les statistiques résumées de leur méta-analyse de la dépression majeure avec les cohortes 23andMe_307k et UK précédentes de la Biobanque supprimées (PGC_139k). Ceci a fourni un total de 12 149 399 appels de variantes pour 43 204 cas et 95 680 contrôles ( n i> = 138 884, prévalence = 0,31). Nous avons exclu les variants dont le seuil de précision d’imputation était inférieur à 0,6 ou dont la fréquence d’allèle mineur était inférieure à 0,005, ce qui laisse un total de 10 365 555 variants. P>

Méta-analyse de l’association pangénomique résumé statistique de l’étude h3>

Nous avons utilisé Metal 56 sup> à effectuer une méta-analyse inversée pondérée de la variance des statistiques résumées des trois études (utilisant le journal des odds ratios et les erreurs types du journal des odds ratio), à condition que chaque variante soit disponible dans les trois cohortes contributives . Ceci a fourni 8 098 588 variants génétiques et jusqu’à 246 363 cas et 561 190 témoins ( n i> = 807 553) pour la méta-analyse. La régression LDSC intercepte 10 sup> ont été utilisés pour contrôler l’inflation génomique des trois cohortes et les résultats finaux de la méta-analyse. Le regroupement et la fusion ont été utilisés pour identifier les positions des paires de bases de locus contenant des variants associés à la dépression. Le regroupement des résultats de la méta-analyse a été réalisé avec Plink v1.90b4 (réf. 57 sup>) paramètres: –clump-p1 1e-4 –clump-p2 1e-4 –clump-r2 0.1 –clump-kb 3000, avec fusion des loci groupés réalisée à l’aide de tables de lit 58 sup > Une analyse conditionnelle Échantillon de réplication 23andMe h3>

Les variants significatives ( P i> -8 sup>) dans la méta-analyse décrite ci-dessus ont été répliquées dans un échantillon indépendant de 1 306 354 personnes non apparentées (414 055 cas et 892 299 contrôles) de 23andMe, Inc. Les individus de cet échantillon de réplication étaient sans lien avec les individus de 23andMe_307k. Des informations détaillées concernant cet exemple de réplication sont fournies dans Remarque complémentaire . En résumé, des données génétiques imputées ont été obtenues pour un échantillon européen non apparenté, et les variants identifiés comme significatifs pour l’ensemble du génome ( P i> -8 sup>) dans la métaphore. Les analyses ont été analysées par régression logistique. Le phénotype utilisé dans l’échantillon de réplication 23andMe était le même que celui utilisé dans la cohorte 23andMe_307k, décrite ci-dessus, les réponses aux enquêtes sur Internet ayant servi à classer les personnes auto-déclarées comme ayant reçu un diagnostic clinique ou un traitement de la dépression. Nous avons utilisé Metal 56 sup> pour réaliser une méta-analyse inversée pondérée de la variance des variants significatifs ( P i> −8 sup>) identifiés dans le paragraphe précédent (à l’aide de UK Biobank, 23andMe_307 et PGC_139k) et de la cohorte de réplication 23andMe. p> Analyse du score de risque polygénique h3>

Les PRS ont été créés à l’aide de Plink v1.90b4 (réf. 57 sup>) et évalué dans Generation Scotland: étude sur la santé de la famille écossaise (GS) 60 sup>, Münster