Étude d'association à l'échelle du transcriptome du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention identifie les gènes et les phénotypes associés

Étude d'association à l'échelle du transcriptome du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention identifie les gènes et les phénotypes associés

oktober 1, 2019 0 Door admin


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Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a common neurodevelopmental psychiatric disorder. Genome-wide association studies (GWAS) have identified several loci associated with ADHD. However, understanding the biological relevance of these genetic loci has proven to be difficult. Here, we conduct an ADHD transcriptome-wide association study (TWAS) consisting of 19,099 cases and 34,194 controls and identify 9 transcriptome-wide significant hits, of which 6 genes were not implicated in the original GWAS. We demonstrate that two of the previous GWAS hits can be largely explained by expression regulation. Probabilistic causal fine-mapping of TWAS signals prioritizes KAT2B with a posterior probability of 0.467 in the dorsolateral prefrontal cortex and TMEM161B with a posterior probability of 0.838 in the amygdala. Furthermore, pathway enrichment identifies dopaminergic and norepinephrine pathways, which are highly relevant for ADHD. Overall, our findings highlight the power of TWAS to identify and prioritize putatively causal genes.


Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a common neurodevelopmental disorder globally affecting 2.5% of adults and 5% of children1. The disorder has been shown to be highly heritable and increases risk of substance abuse, suicide, and risk-taking behavior2. Brain-imaging studies have identified various different regions, such as the cerebellum and frontal cortex, to be implicated in ADHD3,4. Twin studies have estimated the narrow-sense heritability of ADHD to be ~70%, suggesting a strong genetic component is driving the phenotypic variance5. Recently, a large-scale genome-wide association study (GWAS) identified 12 loci that were significantly associated with ADHD6. Despite the significant success of GWAS in delineating elements that contribute to the genetic architecture of psychiatric disorders, the loci identified are frequently difficult to characterize biologically. Often, these studies associate loci with the nearest gene, which inevitably leads to a bias for longer genes, and may not necessarily accurately depict the locus’s real effect. In contrast, transcriptomic studies have allowed for more interpretable biologically relevant results due to their use of disease-relevant cell-types and tissue, as well as the availability of databases detailing the tissue-specific expression7. It is also important to denote that transcriptomic studies conducted for brain disorders tend to have small sample size, by comparison to the studies of conditions where disease relevant tissue is more easily obtainable than brain tissue.

Recently, transcriptomic imputation (TI) was developed and is a powerful method to integrate genotype and expression data from large consortia, such as the Genotype-Tissue Expression (GTEx) through a machine-learning approach7. This method derives the relationship between genotypes and gene expression to create reference panels consisting of predictive models applicable to larger independent datasets8. Ultimately, TI provides the opportunity to increase the ability to detect putative genes with small effect sizes that are associated with a disease.

To identify genetically regulated genes associated with ADHD, we leverage the largest ADHD cohort currently available to conduct a transcriptome-wide association study (TWAS); the cohort consists of 19,099 ADHD cases and 34,191 controls from Europe. Brain-tissue derived TI panels were used, including the 11 brain-relevant tissue panels from GTEx 53 v7 and the CommonMind Consortium (CMC). Here, we show that nine genes reach within tissue panel Bonferroni-corrected significance. We additionally identify three loci and genes that were not previously implicated with ADHD. Through conditional analyses, we demonstrate that several of the genome-wide significant signals from the ADHD GWAS are driven by genetically regulated expression. Gene set analyses of the Bonferroni-corrected TWAS genes have identified relevant pathways, among which dopaminergic neuron differentiation and norepinephrine neurotransmitter release cycle. Additionally, by querying the top eQTLs identified by TWAS in phenome databases, we identify several phenotypes previously associated with ADHD, such as educational attainment, body mass index (BMI), and maternal smoking around birth. Finally, genetic correlation of the pheWAS traits demonstrate that several Bonferroni-corrected significant correlations with risk-related behaviors, such as increased number of sexual partners and ever-smoking. In conclusion, TWAS is a powerful method that increases statistical power to identify small-effect size in genes associated with complex diseases such as ADHD.


Transcriptome-wide significant hits

To identify genes associated with ADHD, a TWAS was conducted using FUSION and within panel Bonferroni-corrected thresholds7 (Supplementary Table 1). A total of nine genes were found to be significantly associated with ADHD (Table 1 and Fig. 1). Amongst the signals, six of the genes were not implicated in the original ADHD GWAS and three were previously implicated. To assess inflation of imputed association statistics under the null of no GWAS association, the QTL weights were permuted to empirically determine an association statistic. The majority of genes were still significant after permutation, suggesting their signal is genuine and not due to chance.

Table 1 Significant TWAS genes for ADHD
Fig. 1

Manhattan plot of the transcriptome-wide association study for ADHD (n = 19,099 cases and n = 34,194 controls). Bonferroni-corrected significant genes are labeled. A significance threshold of P = 4.97E−07 was used

ADHD TWAS loci are driven by expression signals

Since several of the TWAS hits overlapped with significant ADHD loci, conditional and joint analyses were performed to establish whether these signals were due to multiple-associated features or conditionally independent. It was observed that AP006621.5 explains all of the signal at its loci (rs28633403 lead SNPGWAS P = 4.5E−07, conditioned on AP006621.5 lead SNPGWAS P = 1) (Fig. 2a). It was also found that RNF219 explains most of the signal (rs1536776 lead SNPGWAS P = 5.5E−07, conditioned on RNF219 to lead SNPGWAS P = 5.1E−02) explaining 0.848 of the variance (Fig. 2b). Conditioning on MANBA completely explained the variance of the loci on chromosome 4 (rs227369 Lead SNPGWAS P = 1.3E−07, lead SNPGWAS P = 1) (Fig. 2c).

Fig. 2

Regional association of TWAS hits. a Chromosome 11 regional association plot. b Chromosome 13 regional association plot. c Chromosome 4 regional association plot. d Chromosome 1 regional association plot. e Chromosome 5 regional association plot. The top panel in each plot highlights all genes in the region. The marginally associated TWAS genes are shown in orange and the jointly significant genes are shown in green. The bottom panel shows a regional Manhattan plot of the GWAS data before (gray) and after (blue) conditioning on the predicted expression of the green genes

Several ADHD loci are explained by expression signals

Similarly, conditioning on the expression of ELOVL1, CCDC24, and ARTN depending on the panel demonstrates expression-driven signals in a previously implicated ADHD loci (rs11420276 lead SNPGWAS = 1.1E−12, when conditioned on ELOVL1, CCDC24, and ARTN lead SNPGWAS = 7.1E−04) explaining 0.774 of the variance (Fig. 2d). CCDC24 had a cross-validation R2 of 0.074, ELOVL1 with an R2 of 0.015, and ARTN with an R2 of 0.045 in the putamen basal ganglia, and 0.264 in the cerebellar hemisphere. These genes had a less extreme Z-score compared to the GWAS SNP, which prompted conditional analysis. For the previously implicated ADHD GWAS loci at chromosome 5, conditioning on CTC-498M16.4 explains 0.765 of the variance (rs4916723 lead SNPGWAS P = 1.8E−08, lead SNPGWAS P = 6.4E−03) (Fig. 2e). The CTC-498M16.4 gene had a cross-validation R2 of 0.056, with a less extreme Z-score.

Omnibus testing reinforces relevance of several genes

To test for whether an effect was occurring across the different panels, an omnibus test was used. There were seven genes that passed Bonferroni-corrected significance and shown to be associated with ADHD. Interestingly, CCDC24, ARTN, AP006621.1, CTC-498M16.4, and MED8 remained significant. The long non-coding RNA LINC00951 and ST3GAL3 did not reach transcriptome-wide significance in the individual panels, but the combined omnibus score increased power to detect a signal (Table 2).

Table 2 Omnibus significant TWAS genes for ADHD

Fine-mapping of TWAS signals provides evidence of causality

To prioritize putatively causal genes, FOCUS was used to assign a posterior inclusion probability for genes at each TWAS region and for relevant tissue types. For the genomic locus 3:20091348–3:21643707, KAT2B was included in the 90%-credible gene set with a posterior probability of 0.467 in the dorsolateral prefrontal cortex (Table 3). For the genomic loci 5:87390784–5:88891530, TMEM161B, CTC-498M16.4, and CTC-498M16.2 were part of the credible set. The highest posterior probability for causality was 0.838 for TMEM161B in the amygdala and 0.139 for CTC-498M16.4 for the hypothalamus. For the locus 16:71054116–16:72934341, TXNL4B, HPR, DHODH, ZNF23, HP, IST1, DHX38, and DDX19A were included in the credible gene set. However, all the genes had lower posterior inclusion probabilities (Table 3).

Table 3 Causal posterior probabilities for genes in 90%-credible sets for ADHD TWAS signals with Z-score >|3|

Pathway enrichment

To understand the biologically relevant pathways from the transcriptome-wide significant hits, pathway and gene ontology analyses were conducted using Reactome and GO. The genes were grouped into three different clusters based on co-expression of public RNA-seq data (n = 31,499) (Supplementary Fig. 2). Several relevant pathways were significantly enriched, such as dopaminergic neuron differentiation (Mann–Whitney U-Test, P = 3.5E−03), norepinephrine neurotransmitter release cycle (Mann–Whitney U-Test, P = 4.4E−03), and triglyceride lipase activity (Mann–Whitney U-Test, P = 2.9E−03) when analyzing all genes together. Interestingly, several relevant cellular regions such as the axon and dendritic shaft were also enriched (Supplementary Table 2).

Phenome-wide association study

To understand phenotypes that may be associated or co-morbid with ADHD, a pheWAS was done for each eQTL (Supplementary Table 3). Since most eQTLs were associated with ADHD, we chose to exclude it from Supplementary Table 3 to emphasize the other three top phenotypes per SNP. Several risk-associated phenotypes such as ever-smoker, alcohol intake over 10 years, and maternal smoking around birth were found to be significantly associated with the eQTLs. These phenotypes have previously been implicated as risk factors for ADHD, reaffirming the relevance of the eQTLs.

Genetic correlation of pheWAS traits

To determine whether the pheWAS traits were genetically correlated and in which direction, genetic correlation was done between the most recent (as of the writing of this publication) GWAS for each of the phenotypes6. Interestingly, there was a strong negative correlation between educational attainment and ADHD (Supplementary Fig. 1). Furthermore, there was a positive correlation with maternal smoking around birth, body mass index, ever smoker, and schizophrenia. Most of these phenotypes, except for maternal smoking were previously implicated in the GWAS paper.


ADHD is a common disorder that affects millions of people worldwide. While recent GWAS has been successful and identifying risk loci associated with ADHD, the functional significance of these associations continue to remain elusive due to the inability to fine-map to tissue-specific and tissue-relevant genes. Here, we conducted an ADHD TWAS using the summary statistics of over 50,000 individuals from the most recent ADHD GWAS. This approach creates genotype-expression reference panels using public consortia through machine-learning approaches, allowing for imputation and association testing of independent large-scale data7,8. We identified nine genes-associated with ADHD risk and different tissue types, localizing to five different regions in the genome. Interestingly, conditional and joint analyses demonstrated that the TWAS expression signals were driving the significance for several previously implicated ADHD loci when conditioned on the top TWAS gene. The multi-gene conditioning of ELOV1, CCDC24, and ARTN led to explained 77.4% of the GWAS signal. This suggests that there is little residual association signal from the genetic variant in the GWAS locus after accounting for these predicted expression signals. Similarly, CTC-498M16.4 conditioning also explained a large variance of the GWAS locus. Future studies could interrogate whether expression differences are consistent with these findings. Furthermore, for smaller genes, such as AP006621.5 gene, they would normally go unnoticed due to the many larger protein-coding genes nearby. However, our TWAS results demonstrated that the expression of AP006621.5 fully explained the suggestive ADHD GWAS signal, highlighting the power of TWAS to prioritize genes of interest. Moreover, across all brain tissue types, the significant hits were consistently seen in the following biologically relevant tissue for ADHD: cerebellum, dorsolateral prefrontal cortex, frontal cortex, basal ganglia, and anterior cingulate cortex. These regions are consistent with previously implicated deficit points in the frontal-subcortical catecholamine and dopamine networks for ADHD9,10. Furthermore, certain genes were Bonferroni-corrected significant only in certain brain tissue types. For instance, CCDC24 was significant only in the cerebellum, ELOVL1, TIE1, and MED8 were specific to the DLPFC. Since expression regulation may be common across tissue types, it was interesting to not see consistency across panels. For instance, MED8 had a P-value of 2.72E−07 in the DLPFC but a P-value of 0.157 in the frontal cortex. Although it may be due to tissue-specificity, it is important to note that it may also be due to panel-specific effects and the quality of the RNA data and panel size from GTEx and CMC. Another example, ARTN, may not be brain tissue-specific, since it was significant in the omnibus test and in more than one brain tissue, but instead may be dysregulated at large. However, many TWAS hits tend to be correlated due to co-expression. Causal gene prioritization programs, such as using FOCUS probabilistically help fine-map towards credible genes11.

Fine-mapping of TWAS hits included KAT2B in the credible-set with a posterior probability of 0.467 in the dorsolateral prefrontal cortex. The literature shows that ADHD has been associated with weaker function of the prefrontal cortex compared to healthy individuals12. KAT2B is a lysine histone acetyltranferase highly expressed in the brain13. Previous evidence has suggested that lysine acetylation is importance for brain function and proper development13. At another locus, TMEM161B, a transmembrane protein, had the highest posterior inclusion probability of 0.838 in the amygdala. Brain imaging studies have shown that the amygdala has decreased volume in ADHD patients14. Genetic variants in the gene have also been previously associated with major depressive disorder (MDD), which is a disorder t Le chapeau est souvent comorbide avec le TDAH 15 sup>. De plus, il a été démontré que la corrélation génétique entre le TDAH et le TDAH avait une corrélation génétique positive significative. 16 sup>. Un autre gène présent sur ce locus, CTC-498M16.4 i>, a été inclus dans l’ensemble crédible pour plusieurs types de tissus cérébraux pertinents, tels que comme l’hypothalamus, l’hippocampe et l’amygdale également, bien que la probabilité d’inclusion postérieure soit plus faible pour ce gène, CTC-498M16.4 i>, également connu sous le nom de lnc-TMEM161B-3: 2 , un lncRNA figurait parmi les résultats prioritaires pour le TWAS, le test omnibus et la cartographie fine. p>

La mise en cluster des résultats TWAS dans un réseau de gènes basé sur la co-expression a révélé que ELOVL1 i>, TIE1 i> et MED8 i> ont été co-exprimés, avec ELOVL1 i> et MED8 i> ayant un rôle plus fort De même, CCDC24 i> et ARTN i> se sont regroupés séparément des trois gènes précédents et sont impliqués dans le tissu cérébelleux, malgré les six résultats Il est probable que ces deux grappes représentent deux occurrences distinctes et que les gènes de la grappe sont simplement co-ex pressé. Cela suggère que le même locus peut avoir plusieurs résultats TWAS uniques sur différents tissus, et que le regroupement de gènes pourrait se confirmer s’il existait une dysrégulation spécifique à un tissu > 8 sup>. Il est intéressant de noter que l’enrichissement en voies de pénétration et en GO a renforcé plusieurs voies considérées auparavant comme biologiquement pertinentes. Les contributions dopaminergiques et noradrénergiques ont toutes deux été impliquées dans la pathogenèse du TDAH 10 sup>. Parmi les principaux gènes eQTL associés à chaque gène significatif à l’échelle du transcriptome, de nombreux phénotypes récurrents liés au TDAH étaient présents, tels que le fumeur de longue date et le nombre de partenaires sexuels. Une corrélation génétique entre les caractéristiques disponibles des données GWAS publiques et le plus récent des TDAH Les GWAS ont révélé une corrélation inverse du niveau de scolarité, ce qui concorde avec les études sur les résultats scolaires du TDAH. De plus, une corrélation génétique entre les comportements à risque tels que le tabagisme permanent et le tabagisme maternel autour de la naissance était positivement corrélée. Il a souvent été suggéré que le tabagisme maternel était un facteur de risque pour le TDAH. ancre “data-track-label =” lien “href =” http://www.nature.com/articles/s41467-019-12450-9#ref-CR17 “id =” ref-link-section-d73844e2692 “titre = “Kovess, V. et al. Tabagisme maternel et inattention et hyperactivité de la progéniture: résultats d’une enquête européenne transnationale. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 24, 919–929 (2015).”> 17 sup>. Cependant, la corrélation génétique positive pourrait suggérer une pléiotropie pour les locus génétiques associés aux deux phénotypes. Cela concorderait avec les résultats de PheWAS montrant que certains eQTL étaient fortement associés au TDAH et au tabagisme. Deux études récentes ont porté sur les eQTL du TDAH et les deux ont révélé des résultats qui se chevauchent. Dans Fahira et al. (2019), les chercheurs ont utilisé Sherlock, qui est une méthode de colocalisation et étudié les eQTL dans GTEx, mais ne considèrent pas le CMC 18 sup>. Ensuite, les chercheurs ont utilisé une synthèse aléatoire mendélienne pour identifier des gènes potentiellement responsables, mais cette méthode ne prend pas en compte la spécificité des tissus. En revanche, FOCUS explique cette 11 sup>. De même, Gamazon et al. (2019) a effectué une analyse multi-tissus de plusieurs traits neuropsychiatriques, tels que le TDAH, le trouble bipolaire, la schizophrénie, en utilisant PrediXcan 19 , 20 sup>. Il se concentre principalement sur de grandes comparaisons entre ces traits, mais ne traite pas en profondeur du TDAH. Bien que, identifiiez de la même manière plusieurs résultats se chevauchant avec les résultats de cet article: ARTN i>, MED8 i> et TIE1 i>. P>

Nous conclure cette étude avec plusieurs mises en garde et des études de suivi potentielles. Premièrement, les associations TWAS pourraient être dues à une confusion, car les niveaux d’expression des gènes imputés sont dérivés de combinaisons linéaires pondérées de SNP. Ces SNP pourraient être inclus dans des mécanismes non réglementaires menant à l’association et au risque, augmentant en fin de compte certaines statistiques. Bien que les tests de permutation et la cartographie probabiliste fine utilisés dans cette étude tentent de se protéger contre ces événements fortuits, il est toujours possible que cela se produise. Deuxièmement, une étude de suivi nécessitera une cohorte de réplication importante, ce qui peut être difficile à déterminer, car le plus grand ensemble de données GWAS actuel a été utilisé dans cette étude. Des études futures pourraient étudier la possibilité d’utiliser les scores de risque génique dans des cohortes supplémentaires pour valider les résultats de cette étude. Enfin, un gène donné peut avoir d’autres caractéristiques régulatrices qui ne passent pas par les eQTL et ont toujours un effet en aval sur le caractère. Ici, nous avons réussi à identifier plusieurs gènes présumés causaux tels que TMEM161B i> et KAT2B i> associés au TDAH. En conclusion, TWAS est une méthode statistique puissante pour identifier les gènes à faible et grand effet associés au TDAH et permet de comprendre le fondement moléculaire de la maladie. P> div> div> section>

Méthodes h2>

Données de génotype h3>

Des statistiques résumées ont été obtenues par l’intermédiaire du groupe de travail sur le TDAH du PGC-ADHD (consortium de génomique psychiatrique) 21 sup>. Des détails concernant la vérification et le contrôle de la qualité des participants avaient déjà été rapportés par Demontis et coll. 6 Les données utilisées dans le présent document ne comprennent que la population européenne du TDAH GWAS ( n i> = 19 099 cas et n i> = 34 194 témoins). p>

L’imputation transcriptomique h3>

TI a été réalisée à l’aide de panels de référence eQTL dérivés de l’expression d’un gène spécifique à un tissu, couplés à des données génotypiques à l’aide de panels de FUSION 7 sup>. Nous avons utilisé ici 10 panels de tissus cérébraux issus de GTEx 53 v7 et du consortium CommonMind (CMC) 22 sup>. Un seuil strict en fonction de l’étude et corrigé par Bonferroni a été utilisé: P i> = 4,97E-07 (0,05 / 100 572) (nombre total de gènes d’un panel à l’autre). FUSION a été utilisée pour les tests d’association à l’échelle du transcriptome. Le panel 1000 Genomes v3 LD a été utilisé pour le TWAS, utilisant plusieurs modèles linéaires pénalisés, tels que GBLUP, LASSO, Elastic Net. 7 sup>. De plus, un modèle mixte linéaire bayésien éparse (BSLMM) est utilisé. FUSION calcule un échantillon sortant R i> 2 sup> pour déterminer le meilleur modèle en procédant à une validation croisée de cinq fois sur chaque modèle. Après, un test Omnibus à degrés de liberté multiples a été effectué pour en vérifier l’effet dans plusieurs panneaux de référence. corrélation par paire entre les caractéristiques fonctionnelles. Le seuil du test Omnibus était P i> = 4,64E-06 (0,05 / 10 323) (nombre de gènes testés pour Omnibus). p>

Test conditionnel des signaux GWAS et de la permutation h3>

Pour déterminer la quantité de signal GWAS restante après la suppression de l’association d’expression de TWAS, des tests conjoints et conditionnels ont été réalisés pour les signaux TWAS corrigés de Bonferroni à l’échelle du génome à l’aide de FUSION 7 sup>. Les régions définies n’incluent que la région transcrite des gènes. Chaque association ADHD GWAS SNP était conditionnée par le modèle de gène articulaire, un SNP à la fois. Pour évaluer l’inflation des statistiques d’association imputées avec une association nulle avec aucune association GWAS, un test de permutation ( n i> = 100 000 permutations) a été réalisé pour mélanger les pondérations QTL et déterminer empiriquement une statistique d’association. Les loci qui réussissent le test de permutation démontrent des niveaux d’hétérogénéité capturés par l’expression et sont moins susceptibles d’être co-localisés à cause du hasard. Il convient de noter que la statistique permutée est très conservatrice et véritablement causale. échec de rejeter la valeur null en raison des déséquilibres complexes et élevés des liens QTL. p>

Cartographie détaillée des associations TWAS h3>

Résoudre le problème de la corégulation dans TWAS, nous avons utilisé le programme FOCUS (cartographie fine de c ausal gene sets) pour modéliser directement les corrélations d’expression prédites et pour donner une probabilité a posteriori de causalité dans les types de tissus pertinents 11 sup>. FOCUS identifie les gènes de chaque signal TWAS à inclure dans un ensemble crédible à 90% tout en contrôlant les effets de SNP pléiotropes. Les mêmes panneaux de référence TWAS pour la fusion ont été utilisés comme dans l’analyse décrite ci-dessus. p>

Analyses des ensembles de gènes h3>

En raison de la stricte signification corrigée par Bonferroni, nous avons assoupli le seuil pour l’analyse de filière. puisque la correction de Bonferroni suppose l’indépendance et que les gènes ont tendance à être corrélés en raison de la co-expression, un seuil nominal relâché corrigé par Bonferroni de 0,10 (non corrigé 9.94E-07) a été utilisé car la corégulation dans les signaux TWAS viole l’hypothèse d’indépendance requise par Bonferroni La correction, en la rendant trop stricte, en particulier pour l’enrichissement en jeux de gènes. Pour l’enrichissement en jeux de gènes, davantage de gènes permettront une meilleure récapitulation et la hiérarchisation des voies appropriées. La classification des gènes a été réalisée à l’aide de GeneNetwork v2.0 ( https://genenetwork.nl ) RNA-sequ encing database ( n i> = 31 499) 23 sup>. Cela a été utilisé parce que GeneNetwork identifie les gènes co-régulés dans chaque voie, ce qui peut aider à différencier le fait que la corégulation soit due à la proximité du même eQTL En bref, une analyse en composante principale (ACP) est effectuée sur les 31 499 ARN-seq et les coefficients de vecteur propre pour les composantes principales fiables (PC). Les scores de corégulation sont calculés entre les gènes, ce qui est la corrélation entre les coefficients de vecteurs propres pour chaque paire. Ensuite, pour chaque PC fiable, il est déterminé combien il explique chaque voie biologique, qui est défini comme le groupe de gènes annoté avec le terme dans des bases de données telles que GO Function. A t i> a été effectué entre les gènes propres des gènes annotés de n’importe quel terme de la base de données. Enfin, l’enrichissement des échantillons est comparé à l’aide d’un U i> de Mann – Whitney – test entre le Z i> -core de l’ensemble de gènes comparer d à la partition Z i> des gènes non inclus dans le réseau. Des gènes répondant au seuil de signification de Bonferroni de P i> = 9,94E-07 (0,10 / 100 572) ont été utilisés. Des analyses agnostiques de voies dans des bases de données telles que Reactome et GO ont été effectuées pour identifier les voies en rapport avec le TDAH. P>

Études d’association à l’échelle du phénome h3>

Identifier les phénotypes associés à la top eQTL pour chaque gène TWAS, une étude d’association à l’échelle du phénome (PheWAS) a été réalisée pour chaque SNP. Les trois principaux phénotypes (à l’exclusion du TDAH) ont été rapportés. PheWAS a été créé à l’aide de données publiques fournies par GWASAtlas ( https://atlas.ctglab.nl ). P>

Corrélation génétique h3>

Pour déterminer la relation génétique entre le TDAH et les phénotypes identifiés à partir de pheWAS, une corrélation génétique des traits a été réalisée pour les données GWAS disponibles. Cela a été fait en utilisant GWASAtlas ( https://atlas.ctglab.nl ), qui utilise LDSC pour déterminer la corrélation génétique 24 sup>. Les données GWAS les plus récentes (à compter de 2019) pour chaque trait ont été utilisées pour la corrélation 6 a > sup>. Le seuil de signification a été corrigé pour le nombre de caractères testés avec une correction de Bonferroni. P>

Résumé du rapport h3>

Vous trouverez des informations supplémentaires sur le protocole de recherche dans la base de données Résumé de la recherche Nature Research lié ​​à cet article. P> div> div> section>                                                  

Disponibilité des données h2>

Des statistiques récapitulatives ont été jointes en tant que données supplémentaires. Données 1 . Toutes les autres données sont contenues dans l’article ou ses informations supplémentaires et sur demande raisonnable. P> div> section>

Références h2>

  1. 1. span>

    Faraone, SV et al. Trouble de l’attention / déficit d’hyperactivité. Nat. Rev. Dis. Prim. I> 1 b>, 15020 (2015). P> li>

  2. 2.

    Bakhshani, N.-M. Trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH) et comportements à risque élevé. Int. J. Comportement à haut risque. Dépendant. I> 2 b>, 1–2 (2013). P> li>

  3. 3. span>

    Wyciszkiewicz, A., MA Pawlak, & Krawiec, K. Volume cérébelleux chez les enfants ayant de l’attention trouble d’hyperactivité avec déficit (TDAH). J. Child Neurol. I> 32 b>, 215-221 (2017). P> li>

  4. 4.

    Vaidya, CJ Anomalies neurodéveloppementales du TDAH. Curr. Haut. Comportement Neurosci. I> 9 b>, 49–66 (2012). P> li>

  5. 5. span>

    Faraone, SV et Larsson, H. Génétique du trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention. Mol. Psychiatrie i> 24 b>, 562-575 (2019). P> li>

  6. 6. span>

    Demontis, D. et al. Découverte des premiers locus de risque significatifs à l’échelle du génome pour le trouble déficit de l’attention / hyperactivité. Nat. Genet. I> 51 b>, 63–75 (2019). P> li>

  7. 7. span>

    Gusev, A. et al. Approches intégratives pour les études d’association à grande échelle du transcriptome. Nat. Genet. I> 48 b>, 245-252 (2016). P> li>

  8. 8. span>

    Wainberg, M. et al. Opportunités et défis pour les études d’association à l’échelle du transcriptome. Nat. Genet. I> 51 b>, 592–599 (2019). P> li>

  9. 9. span>

    Prince, dysfonctionnement de la catécholamine J. dans le trouble déficit de l’attention / hyperactivité. J. Clin. Psychopharmacol. I> 28 b>, S39 à S45 (2008). P> li>

  10. 10. span>

    Engert, V. & Pruessner, JC Contributions dopaminergiques et noradrénergiques à la fonctionnalité du TDAH: le rôle de méthylphénidate. Curr. Neuropharmacol. I> 6 b>, 322–328 (2008). P> li>

  11. 11. span>

    Mancuso, N. et al. Cartographie fine probabiliste d’études d’association à l’échelle du transcriptome. Nat. Genet. I> 51 b>, 675–682 (2019). P> li>

  12. 12. span>

    Arnsten, AFT La neurobiologie émergente du trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention: le rôle clé du cortex préfrontal d’association . J. Pédiatrie i> 154 b>, I-S43 (2009). P> li>

  13. 13. span>

    Tapias, A. et Wang, Z.-Q. Acétylation et désacétylation de la lysine dans le développement du cerveau et les neuropathies. Genom. Protéome. Bioinforma. I> 15 b>, 19–36 (2017). P> li>

  14. 14. span>

    Tajima-Pozo, K. et al. Anomalies de l’amygdale chez les adultes atteints du TDAH. J. Atten. Disord. I> 22 b>, 671–678 (2018). P> li>

  15. 15. span>

    Turgay, A. et Ansari, R. Dépression majeure avec TDAH: chez les enfants et les adolescents. Psychiatrie i> 3 b>, 20–32 (2006). p> li>

  16. 16.

    Consortium Brainstorm, TB et al. Analyse de l’héritabilité partagée dans les troubles communs du cerveau. Science i> 360 b>, pi: eaap8757, https://doi.org/10.1126 /science.aap8757 (2018). p> li>

  17. 17 . span>

    Kovess, V. et al. Tabagisme maternel, inattention et hyperactivité de la progéniture: résultats d’une enquête transnationale européenne. Eur. Enfant Adolescent. Psychiatrie i> 24 b>, 919–929 (2015). P> li>

  18. 18. span>

    Fahira, A., Li, Z., Liu, N. et Shi, Y. Prévision de gènes causaux et analyse de l’expression génique du trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention dans différentes régions du cerveau, une analyse intégrative complète du TDAH. Behav. Brain Res. I> 364 b>, 183-192 (2019). P> li>

  19. 19.

    Gamazon, ER et al. Une méthode d’association basée sur les gènes pour mapper les traits en utilisant des données de transcriptome de référence. Nat. Genet. I> 47 b>, 1091-1098 (2015). P> li>

  20. 20. span>

    Gamazon, ER, Zwinderman, AH, Cox, NJ, Denys, D. et Derks, EM Les analyses de transcriptome multi-tissus identifient les mécanismes génétiques sous-jacents aux traits neuropsychiatriques. Nat. Genet. I> 51 b>, 933–940 (2019). P> li>

  21. 21. span>

    Sklar, P. Consortium de génomique psychiatrique: passé et présent. Eur. Neuropsychopharmacol. I> 27 b>, S359 (2017). P> li>

  22. 22.

    Consortium, Gte. Effets génétiques sur l’expression des gènes dans les tissus humains. Nature i> 550 b>, 204-213 (2017). p> li>

  23. 23.

    Deelen, P. et al. Améliorer le rendement diagnostique de l’exome- séquençage en prévoyant des associations gène-phénotype à l’aide d’une analyse d’expression génique à grande échelle. Nat. Commun. I> 10 b>, 2837 (2019). P> li>

  24. 24.

    Bulik-Sullivan, BK et al. La régression du score LD fait la distinction entre confusion et polygénicité dans les études d’association pangénomique. Nat. Genet. I> 47 b>, 291–295 (2015). P> li> ol>

                        Télécharger des références                  p> div> div> div> section>

    Remerciements h2>

    Nous voudrions remercier Jay Ross, Cynthia Bourassa, Nargess Farhang, Elias Jabbour, Nadine Nzirorera et Maryam Tahir pour leurs conseils scientifiques et la révision de leur manuscrit. P> div > section>

    informations sur l’auteur h2>

    Affiliations h3>

    1. Département de génétique humaine, Université McGill, Montréal, QC, Canada h4 >

      • Calwing Liao li>
      • , Fulya Akçimen li>
      • et Guy A. Rouleau li> ul> li>
      • Institut neurologique de Montréal, Université McGill, Montréal, QC, Canada h4>

        • Calwing Liao li>
        • , Alexandre D. Laporte li>
        • , Dan Spiegelman li>
        • , Fulya Akçimen li>
        • , Patrick A. Dion li>
        • et Guy A. Rouleau li> ul> li>
        • Département de psychiatrie, Université McGill, Montréal, QC, Canada h4>

          • Ridha Joober li> ul> li>
          • Département de neurologie et de neurochirurgie, Université McGill, Montréal, QC, Canada h4>

            • Patrick A. Dion li>
            • et Guy A. Rouleau li> ul> li> ol>

              Auteurs h3>

              1. Rechercher Calwing Liao dans: h3> li>

              2. Recherchez Alexandre D. Laporte dans: h3> li>

              3. Recherchez Dan Spiegelman dans: h3> li>

              4. Recherchez Fulya Akçimen dans: h3> li>

              5. Recherchez Ridha Joober dans: h3> li>

              6. Recherchez Patrick A. Dion dans: h3> li >

              7. Recherchez Guy A. Rouleau dans: h3> li> ol> div>

                Contributions h3 >

              CL effectué toutes les analyses et rédigé le manuscrit. D.S. et A.D.L. ont aidé à la gestion des données. R.J., P.A.D., et G.A.R. a supervisé le manuscrit. p>

              Auteur correspondant h3>

              Correspondance à                  Guy A. Rouleau . p> div> div> section>

              Éthique déclarations h2>


              Intérêts concurrents h3>                 

              Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts. p>                              div> div> section>

              Informations complémentaires h2>

              Informations sur les examens par les pairs b> Nature Communications i> remercie les réviseurs anonymes pour leur contribution à la révision par les pairs de ce travail . Des rapports de pairs examinateurs sont disponibles. P>

              Note de l’éditeur b> Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications de juridiction dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles. P> div> div> section>

              Informations supplémentaires h2> div> section>