Een cross-disorder PRS-pheWAS van 5 grote psychiatrische stoornissen in de UK Biobank

Een cross-disorder PRS-pheWAS van 5 grote psychiatrische stoornissen in de UK Biobank

mei 11, 2020 0 Door admin


CBD Olie kan helpen bij ADHD. Lees hoe op

Huile de CBD peut aider avec TDAH. Visite


  • Loading metrics

Open Access


Research Article

  • Beate Leppert, 
  • Louise A. C. Millard, 
  • Lucy Riglin, 
  • George Davey Smith, 
  • Anita Thapar, 
  • Kate Tilling, 
  • Esther Walton, 
  • Evie Stergiakouli



This is an uncorrected proof.


Psychiatric disorders are highly heritable and associated with a wide variety of social adversity and physical health problems. Using genetic liability (rather than phenotypic measures of disease) as a proxy for psychiatric disease risk can be a useful alternative for research questions that would traditionally require large cohort studies with long-term follow up. Here we conducted a hypothesis-free phenome-wide association study in about 300,000 participants from the UK Biobank to examine associations of polygenic risk scores (PRS) for five psychiatric disorders (major depression (MDD), bipolar disorder (BP), schizophrenia (SCZ), attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASD)) with 23,004 outcomes in UK Biobank, using the open-source PHESANT software package. There was evidence after multiple testing (p-06) for associations of PRSs with 294 outcomes, most of them attributed to associations of PRSMDD (n = 167) and PRSSCZ (n = 157) with mental health factors. Among others, we found strong evidence of association of higher PRSADHD with 1.1 months younger age at first sexual intercourse [95% confidence interval [CI]: -1.25,-0.92] and a history of physical maltreatment; PRSASD with 0.01% lower erythrocyte distribution width [95%CI: -0.013,-0.007]; PRSSCZ with 0.95 lower odds of playing computer games [95%CI:0.95,0.96]; PRSMDD with a 0.12 points higher neuroticism score [95%CI:0.111,0.135] and PRSBP with 1.03 higher odds of having a university degree [95%CI:1.02,1.03]. We were able to show that genetic liabilities for five major psychiatric disorders associate with long-term aspects of adult life, including socio-demographic factors, mental and physical health. This is evident even in individuals from the general population who do not necessarily present with a psychiatric disorder diagnosis.

Author summary

Psychiatric disorders are associated with a wide range of adverse health, social and economic problems. Our study investigated the association of genetic risk for five common psychiatric disorders with socio- demographics, lifestyle and health of about 330,000 participants in the UK Biobank using a systematic, hypothesis-free approach. We found that genetic risk for attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and bipolar disorder were most strongly associated with lifestyle factors, such as time of first sexual intercourse and educational attainment. Genetic risks for autism spectrum disorder and schizophrenia were associated with altered blood cell counts and decreased risk of coeliac disease, respectively. Increased genetic risk for depression was associated with other mental health outcomes such as neuroticism and irritability. In general, our results suggest that genetic risk for psychiatric disorders associates with a range of health and lifestyle traits that were measured in adulthood, in individuals from the general population who do not necessarily present with a psychiatric disorder diagnosis. However, it is important to note that these associations are not necessary causal but can also represent genetic correlation or be influenced by other factors, such as socio-economic factors and selection into the cohort. The findings should inform future research using causally informative designs.

Citation: Leppert B, Millard LAC, Riglin L, Davey Smith G, Thapar A, Tilling K, et al. (2020) A cross-disorder PRS-pheWAS of 5 major psychiatric disorders in UK Biobank. PLoS Genet 16(5): e1008185.

Editor: Xiaofeng Zhu, Case Western Reserve University, UNITED STATES

Received: May 8, 2019; Accepted: February 11, 2020; Published: May 11, 2020

Copyright: © 2020 Leppert et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Data Availability: All numeric data underlying the tables and figures is available in the supplementary material. The underlying data cannot be made public due to legal reasons but is available from UK Biobank upon request. Please refer to the guidelines at to apply for access or contact the access team via All scripts to produce the results are available on GitHub (

Funding: BL and LR are supported by the Wellcome Trust (grant ref: 204895/Z/16/Z) awarded to AT, GDS, ES and KT ( BL, LACM, GDS, KT, EW and ES work in a unit that receives funding from the University of Bristol and the UK Medical Research Council (MC_UU_00011/1 and MC_UU_00011/3) ( LACM is funded by a University of Bristol Vice-Chancellor’s Fellowship. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Competing interests: The authors have declared that no competing interests exist.


Family and twin research as well as large-scale genome-wide association studies (GWAS) have shown that psychiatric disorders are highly heritable [1] and that genetic risks for psychiatric disorders are associated with socio-economic factors, physical health outcomes as well as other psychiatric disorders [25]. Using genetic liability (rather than phenotypic measures of disease) as a proxy for psychiatric disease risk can be a useful alternative for research questions that would traditionally require long-term follow up and big datasets due to the low prevalence of some of the psychiatric disorders of interest in the population (e.g. adult-onset health consequences of child neurodevelopmental disorders). In addition, while high genetic risk for a psychiatric disorder is not always indicative of a diagnosis of psychiatric disease, it can index underlying subthreshold symptomatology that can still impact later adversities and quality of life [6]. Furthermore, psychiatric diagnosis may not always be available in any cohort, e.g. there are only very few self-reported diagnosis of Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD) or schizophrenia (SCZ) available in the UK Biobank sample, which would make direct comparisons between participants with and without a diagnosis impossible.

So far, studies have used hypothesis-driven approaches to investigate associations of genetic risk for psychiatric disorders with various psychiatric and health outcomes as well as lifestyle factors [7,8]. However, big data resources that are readily available, such as UK Biobank with about 500,000 participants, provide rich phenotypic information that can be used for hypothesis-free studies and offset the multiple testing burden. Phenome-wide association studies (pheWAS) are a type of hypothesis-free analysis where the association of a trait of interest is systematically tested with a potentially large number of phenotypes and can be hypothesis-generating by identifying an association when there is no prior reason to expect that an association may exist. As all available phenotypes are tested and the less ‘significant’ results published alongside those of greater ‘significance’, pheWAS can help to reduce biases associated with hypothesis-driven studies where researchers might only publish the most desirable or expected results.

In a Polygenic Risk Score (PRS) pheWAS (PRS-pheWAS) genetic risk is used as a proxy for lifelong liability for a disorder to explore associations of this genetic liability with a broad range of traits. Understanding these associations will be essential to inform prevention or early intervention strategies. However, conclusions about causality are limited due to the low predictive power and high pleiotropic effects of genetic risk scores for psychiatric conditions [8].

The aim of this study was to investigate the associations between genetic risk for five common psychiatric disorders–attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia (SCZ), major depression (MDD) and bipolar disorder (BP)—with a wide range of socio-demographic, lifestyle, physical and mental health outcomes in UK Biobank, using the systematic hypothesis-free PRS-pheWAS approach.


In total 334,976 participants of white British ancestry in UK Biobank were included in this study with an average age of 56 (standard deviation [SD] = 8) years. A descriptive overview of selected UK Biobank study sample characteristics is given in Fig 1A. The UK Biobank participants are known to be more educated and healthier than the average UK population which is reflected in the high percentage of people with a university degree (47%) and low prevalence of current smoking (10%) in the sample, which is comparable to the full UK Biobank release [9]. Furthermore, 34% of participants reported to have seen a general practitioner and 11% a psychiatrist for nerves, anxiety, tension or depression but there are few self-reported cases of schizophrenia (n = 132), ADHD (n = 71), ASD (n = 143) or bipolar disorder (n = 439). An overview of UK Biobank phenotype categories is given in Fig 1B.


Fig 1. Study overview.

(A) Descriptive sample overview of selected outcomes in UK Biobank. (B) Categories of UK Biobank with the size of pie chart sections indicating the number of included outcomes: socio-demographics (n = 2,057), general health (n = 19,740), mental health (n = 233), brain and cognition (n = 974).

The low number of self-reported ADHD, ASD, schizophrenia and bipolar disorder cases did not allow a direct test of predictive power for the respective PRS and we relied on the predictive accuracy reported in other studies [1014]. The broad question whether participants have “Seen a psychiatrist for nerves, anxiety, tension or depression” was predicted by the PRSMDD (OR: 1.09 [95% confidence interval [CI]: 1.08,1.10] p = 5×10-52) and PRSSCZ (OR: 1.05 [95% CI:1.04,1.06] p = 2×10-17).

Disorder specific effects

The PRS-pheWAS of each psychiatric disorder tested the association of the respective polygenic risk score, aggregated from independent, genome-wide significant SNPs, with 23,004 outcomes in UK Biobank, adjusted for age, sex and the first 10 genetic principal components. There was strong evidence after multiple testing correction based on the number of independent tests derived from spectral decomposition (p-6) for associations of either the ADHD, ASD, SCZ, MDD or BP PRS with 294 outcomes in 37 UK Biobank categories (Fig 2 and S1 Table) as described below. Of those, 290 outcomes also pass the more stringent Bonferroni threshold (2.17×10-6). Correlations among the PRS can be found in supplementary S2 Table. A detailed list of all PRS-pheWAS results generated by the open-source PHESANT software package can be found in S3 Table. Unless stated as a PHESANT result, estimates for continuous outcomes were generated by follow-up linear regressions to compute estimates on their original scale, as PHESANT automatically applied an inverse normal rank conversion to all continuous outcomes.


Fig 2. Overview of the distribution of disorder specific polygenic risk scores (p-8) associated outcomes per category of the UK Biobank variables catalogue.

Shown are the number of associations with polygenic risk scores for attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia (SCZ), major depression (MDD) and bipolar disorder (BP).

Attention deficit/ hyperactivity disorder.

PRSADHD was strongly associated with 74 outcomes (Fig 3) including 36 socio-demographic factors, 32 general health and 6 mental health, brain and cognition outcomes. The strongest evidence of association with PRSADHD was seen for socio-demographic and lifestyle factors. 1 SD higher PRSADHD was associated with a 1.09 month younger age at first sexual intercourse [95% CI: -1.25,-192] (p = 2.0×10-16), and 0.96 lower odds of having a university degree [95% CI: 0.95, 0.97] (p = 1.7×10-29). In addition, higher PRSADHD was associated with younger age of their parents (-0.08 years [95%CI: -0.102,-0.050] p = 5.1×10-9; -0.10 years [95% CI: -0.136,-0.069] p = 1.9×10-9,respectively), 0.97 lower odds of average household income [95%CI: 0.96,0.98] (p = 5.7×10-20), 1.05 higher odds of current smoking [95%CI: 1.03,1.06] (p = 5.7×10-15) and 1.04 higher odds of experiencing physical abuse as a child [95%CI: 1.02,1.06] (p = 4.4×10-6).


Fig 3. PRS-PheWAS results for attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia (SCZ), major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BP).

Left hand panel: QQ plots of expected versus observed p-values for association of PRS with all outcomes in UK Biobank. Red line indicates the significance threshold derived by spectral decomposition (2.5×10-6). Right hand panel: selected results from different categories with p-values below the significance threshold and estimates generated by PHESANT. Results for continuous outcomes (std. β) are the standard deviation change of inverse-rank normal transformed outcome per 1 SD higher PRS.

Further, 1 SD increase in PRSADHD was associated with 15 physical health outcomes related to obesity, including 0.05 kg/m2 higher BMI [95%CI: 0.036,0.089] (p = 1.7×10-10), leg and arm fat mass, waist circumference and trunk fat mass. Furthermore, there was evidence for an association of PRSADHD with blood measures, such as 0.02 cells/L higher leukocyte count [95%CI: 0.011,0.025] (p = 2.5×10-7).

Associations seen for brain and cognition include 0.04 points lower fluid intelligence score [95%CI: -0.051,-0.026] (p = 1.9×10-9).

Autism spectrum disorder.

PRSASD was strongly associated with 10 outcomes (Fig 3), including 1 socio-demographic, 8 general health and 1 mental health outcome.

The strongest association of PRSASD was found for lower erythrocyte distribution width where 1 SD higher PRSASD associated with 0.01% lower erythrocyte distribution width [95% CI: -0.013, -0.007] (p = 6.3×10-10) and 0.98 lower odds of comparative body size at age 10 [95%CI:0.97,0.98] (p = 6.6×10-11). Furthermore, 1 SD higher PRSASD was associated with 0.001 g/cm2 lower heel bone mineral density (BMD) [95%CI:-0.002,-0.001] (p = 4.0×10-5).

The only mental health outcome that was associated with PRSASD was 1.02 higher odds of being a nervous person (“suffer from nerves”) [95%CI:1.01,1.03] (p = 7.9×10-7).


There was strong evidence of association for PRSSCZ with 157 outcomes (Fig 3), including 33 socio-demographic, 72 mental health and cognition and 52 general health outcomes.

The strongest evidence of an association with higher PRSSCZ was detected for time of completing an online cognitive function test (pairs matching) (OR:188msec [95%CI:146,229] p = -16), 1.06 higher odds of experiencing tense feelings[95%CI:1.05,1.07] (p = 3.2×10-37) and 0.95 lower odds of playing computer games [95%CI:0.95,0.96] (p = 7.6×10-30).

In addition, a 1 SD increased PRSSCZ was associated with 1.05 higher odds of consulting a psychiatrist for nerves, anxiety, tension or depression [95%CI:1.04,1.06] (p = 1.6×10-17).

Major depressive disorder.

PRSMDD was associated with 167 outcomes (Fig 3), including 21 socio-demographic, 84 mental health and 62 general health outcomes.

Most of the associations (74%) were related to mental health, including an association of higher PRSMDD with higher odds of depression, anxiety, irritability, nervousness and mood swings. Strongest evidence of association with PRSMDD was found for 1.08 higher odds of “seen a doctor for nerves, anxiety, tension or depression” [95%CI:1.08,1.09] (p = 2.7×10-106), 0.12 points higher neuroticism score [95%CI:0.11,0.14] (p = 2.0×10-16) and 1.06 higher odds of having mood swings [95%CI:1.05,1.07] (p = 9.8×10-58).

Furthermore, there was strong evidence of 1 SD higher PRSMDD being associated with socio-demographic and lifestyle traits including 1.03 higher odds of ever smoking [95%CI:1.02,1.03] (p = 1.5×10-13) and 1.05 higher odds of cannabis use [95%CI:1.03,1.06] (p = 4.1×10-10).

Associated physical health measures included 1.03 higher odds of taking medication for pain relief, constipation or heartburn, e.g. paracetamol [95%CI:1.03,1.04] (p = 4.4×10-11) and 1.02 odds of more frequent feelings of pain, e.g. back pain [95%CI:1.02,103] (p = 1.1×10-9).

Bipolar disorder.

PRSBP was associated with 20 outcomes (Fig 3), including 3 socio-demographic, 14 general health and 3 mental health outcomes.

Socio-demographic and lifestyle factors included associations of higher PRSBP with 1.03 higher odds of having a university degree [95%CI:1.02,1.03] (p = 2.4×10-12), 0.02 hours/day less time spent watching television [95%CI:-0.021,-0.010] (p = 2.8×10-8) and 0.97 lower odds of playing computer games [95%CI:0.97,0.98] (p = 1.1×10-9).

General health traits included 11 traits indicating an association of 1 SD higher PRSBP with 0.06kg/m2 lower body weight and fat mass [95%CI:-0.07,-0.04] (p = 1.6×10-11) and 2 traits related to blood measures, such as 0.005% decreased platelet distribution width [95%CI:-0.006,-0.003] (p = 3.1×10-7).

Two traits related to mental health were nervous (OR:1.02 [95%CI:1.01,1.03] p = 2.3×10-7) and tense feelings (OR:1.02 [95%CI:1.01,1.03] p = 8.0×10-7).

Cross disorder considerations

The highest overlap of associated outcomes of the univariable PRS-pheWAS scans was seen between schizophrenia and depression (22 general health, 44 mental health and 9 sociodemographic outcomes in common), bipolar disorder (12 general health, 3 mental health and 2 sociodemographic outcomes in common) and ADHD (18 general health, 1 mental health, 2 brain & cognition and 4 sociodemographic outcomes in common). Large overlap was also seen between ADHD and MDD (22 general health, 3 mental health and 4 socio-economic outcomes) and BP (2 socio-economic and lifestyle and 7 general health outcomes) (Fig 4). However, the majority of the associations are directionally opposite for ADHD and BP. For example, higher PRSADHD showed evidence for associations with lower educational attainment and higher BMI, whereas higher PRSBP was associated with higher educational attainment and lower BMI.


Fig 4. Cross-disorder comparison.

Shown are standardized log odds (upper section in each panel) or standardized beta-values (lower section of each panel) of all outcomes associated with polygenic risk scores for either attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia (SCZ), major depressive disorder (MDD) or bipolar disorder (BP) at p-6 as indicated by stars (*). For outcomes categorized as ordered-logistic, only one outcome is displayed. Only associations with anthropometric measures of the right side of the body are shown. Estimates were generated by PHESANT. Results for continuous outcomes (std. beta) are the standard deviation change of inverse-rank normal transformed outcome per 1 SD higher PRS.

Furthermore, all disorder PRSs showed some evidence for association with different blood cell counts, such as a decreased leukocyte count for PRSADHD and PRSMDD, or a decreased eosinophil count for PRSADHD and PRSSCZ.

There was zeer weinig overlap van sterk geassocieerde uitkomsten tussen de neurologische domeinen (ADHD en ASS).


We herhaalden onze associatietests voor resultaten die de spectrale ontbindingsdrempel overschreden, bovendien aanpassen voor extra potentiële confounders (assessment center, genotype chip en de eerste 40 hoofdcomponenten). Deze zijn niet opgenomen in de oorspronkelijke analyse om de mogelijkheid te verkleinen dat ze botsingsbias introduceren. Schattingen waren zeer consistent met onze belangrijkste resultaten, zoals weergegeven in S4 en S5 -tabellen .

Het versoepelen van de p-waardedrempel voor het opnemen van SNP’s in de PRS resulteerde in enkele veranderingen in de resultaten ( S1 Fig ). Voor ADHD, SCZ, MDD en BP was de algemene trend een inflatie van p-waarden ( S6-tabel ) en hogere effectschattingen met kleinere betrouwbaarheidsintervallen. Er werd een ander patroon waargenomen voor autismespectrumstoornis met inconsistente resultaten voor sommige van de uitkomsten, zoals in detail beschreven in de aanvullende S1-tekst . Over het algemeen varieerde de sterkte van associaties die werden verkregen voor kenmerken van het aantal bloedcellen tussen aandoeningen tussen p-waardedrempels, terwijl zwakkere associaties werden gevonden voor minder stringente p-waardedrempels.

Bij het toepassen van de strengere Bonferroni-correctie voor meerdere tests, ontdekten we dat de aantal sterk geassocieerde uitkomsten met de PRS lichtjes teruggebracht tot 71 uitkomsten voor PRS ADHD , 9 voor PRS ASD , 155 voor PRS SCZ , 166 voor PRS MDD en 19 voor PRS BP . Resultaten die Bonferroni maar fenoSPD niet passeren zijn “Gewicht”, “Stamvetmassa” en “Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde” voor ADHD; “Forced vital capacity (FVC)” voor ASS; “Woordinterpolatie” en “Valsartan-recept” voor SCZ; “Actie ondernomen na zelfbeschadiging” voor MDD en “Sferische kracht (links)” voor BP.

Om mogelijke vooroordelen als gevolg van monsteroverlap met de MDD GWAS te verminderen van Wray et al. [ 5 ], hebben we een PRS berekend op basis van de Wray et al. steekproef exclusief UK Biobank en 23andMe-deelnemers (PRS MDDnoUKB ). De overeenkomstige pheWAS resulteerde in 51 resultaten die de meervoudige testdrempel overschreden ( S7-tabel ). Over het algemeen werden effectschattingen verzwakt voor veel eerder geïdentificeerde uitkomsten en ongeveer een derde van hen overschrijdt de drempel voor meervoudige tests niet meer. Aan de andere kant konden nieuwe associaties worden waargenomen, vooral met antropometrische eigenschappen.


In deze studie hebben we een PRS-pheWAS uitgevoerd om de relaties tussen genetische aansprakelijkheid voor vijf grote psychiatrische stoornissen te onderzoeken en 23.004 resultaten bij ongeveer 300.000 Britse Biobank-deelnemers.

Onze resultaten zijn gebaseerd op een grote hoeveelheid literatuur die het verband tussen genetisch risico voor psychiatrische stoornissen ondersteunt met een grote verscheidenheid aan resultaten, waaronder psychologisch welzijn, levensstijl, sociaal-demografische factoren en lichamelijke gezondheid [ 2 , 4 , 7 , 15 , ​​16 ]. Onze bevindingen suggereren ook dat hoewel psychiatrische stoornissen een sterke genetische overlap vertonen [ 7 ], het genetische risico voor verschillende psychiatrische stoornissen verschillende associaties vertoont met levensstijl, sociaal-demografische factoren en fysieke gezondheid zoals aangegeven in Fig 5 . Genetische aansprakelijkheid voor ADHD en bipolaire stoornis vertoonde de sterkste associaties met levensstijl- en sociale omgevingsfactoren en fysieke gezondheid. Aan de andere kant werd genetische aansprakelijkheid voor ernstige depressie en schizofrenie het sterkst geassocieerd met psychische gezondheid en waren associaties met levensstijl en sociaal-demografische factoren minder robuust.

Fig 5. Categorieën van sterk geassocieerde uitkomsten met polygene risicoscores voor aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis (ADHD), autismespectrumstoornis (ASS), schizofrenie (SCZ), depressieve stoornis (MDD) en bipolaire stoornis (BP).

De grootte van categorieën hangt af van het relatieve aantal bijbehorende uitkomsten aan het totale aantal uitkomsten binnen elke categorie. Alleen categorieën met meer dan 1 variabelen worden weergegeven. Leefstijl en socio-demografische factoren worden in oranje weergegeven, fysieke gezondheidsmaatregelen in groen en mentale gezondheid, hersen- en cognitieve eigenschappen in violet. Grijze categorieën hadden geen treffers voor de overeenkomstige aandoening.


We konden eerder gerapporteerde associaties repliceren tussen genetische aansprakelijkheid voor ADHD en lager opleidingsniveau [ 17 , 18 ], hogere prevalentie van roken [ 19 ], jongere leeftijd bij bevalling [ 20 ] en hogere body mass index [ 21 ]. Hoewel de eerdere bevindingen voor roken en BMI werden geïdentificeerd bij jongvolwassenen, suggereren onze bevindingen met behulp van een steekproef op basis van een volwassen populatie met een gemiddelde leeftijd van 56 jaar, dat associaties van genetische aansprakelijkheden bij kinderen met psychiatrische stoornissen met gezondheids- en sociale resultaten blijven bestaan ​​in de latere volwassenheid. Associaties van genetische aansprakelijkheid voor ADHD in de kindertijd kunnen de effecten van ADHD bij kinderen of ADHD onder de drempel op de sociale en economische resultaten op lange termijn vertegenwoordigen, of associaties kunnen te wijten zijn aan ouderlijke effecten of horizontale pleiotropie (dezelfde genetische varianten die meerdere kenmerken beïnvloeden). Vandaar dat sommige van de waargenomen associaties in deze studie ook eerder als risicofactor voor de overeenkomstige aandoening zullen fungeren dan als gevolg daarvan.

Interessant is dat ADHD genetische aansprakelijkheid ook geassocieerd was met een geschiedenis van fysieke mishandeling. Dit resultaat is een aanvulling op de bevindingen van eerdere tweeling- en adoptieontwerpen die hebben gesuggereerd dat ADHD en ADHD genetische aansprakelijkheid “suggestieve” effecten kunnen hebben op de vijandigheid tussen ouders en kinderen [ 22 24 ].

Veel van de associaties van genetische aansprakelijkheid voor MDD met verhoogde stemmingswisselingen, prikkelbaarheid, gevoelens van eenzaamheid en isolatie zijn klinisch bekend en zijn eerder gemeld [ 5 ]. Onze resultaten zijn ook in lijn met een recente publicatie van het Brainstorm-consortium waarin genetische correlaties tussen psychiatrische stoornissen met neurologische en kwantitatieve kenmerken worden onderzocht met behulp van LD-score-regressie en GWAS-samenvattende statistieken, waarbij hoge genetische correlaties tussen de meeste psychiatrische stoornissen en opleidingsniveau en BMI worden gerapporteerd [ 2 , 7 ]. We vonden echter weinig bewijs voor associaties van genetische aansprakelijkheid voor ADHD en ASS met psychische uitkomsten, zoals depressieve symptomen, neuroticisme of angst; en zeer weinig associaties met cognitieve of hersenbeeldvormingsresultaten, wat mogelijk te wijten is aan het feit dat de UK Biobank een geselecteerde steekproef is met lagere percentages psychiatrische stoornissen dan de algemene bevolking, zoals besproken in het gedeelte met beperkingen.

Naast het identificeren van eerder gerapporteerde associaties, onthulde onze PRS-pheWAS ook nieuwe associaties. We vonden een sterke associatie van genetische aansprakelijkheid voor ASS met een verlaagde minerale hielbeendichtheid, wat het eerdere bewijs van observationele studies bevestigt dat kinderen en adolescenten met ASS een lagere botmineraaldichtheid hebben [ 25 , 26 ], hogere frequentie van botbreuken [ 27 ] en lagere vitamine D-spiegels [ 28 , 29 ], wat essentieel is voor bot metabolisme. Dit zou kunnen suggereren dat deze waargenomen associaties het gevolg kunnen zijn van pleiotrope effecten van genetische varianten die verband houden met botgezondheid.

In lijn met onze resultaten identificeerde ander eerder werk bij schizofreniepatiënten en hun familieleden een verband tussen schizofrenie en langere prestatieduur op de Trail Making Test [ 30 ], die het zoeken en verbinden van onregelmatig gerangschikte doelen (cijfers en letters) in oplopende volgorde vereist en is veel gebruikt om te testen op uitvoerende functie, cognitieve vaardigheden en verwerkingssnelheid [ 31 36 a >].

Veranderde bloedcelaantallen waren geassocieerd met genetische aansprakelijkheid voor alle aandoeningen. Veel psychiatrische stoornissen zijn eerder in verband gebracht met allergische of inflammatoire toestanden [ 37 39 ], zoals astma [ 40 ] en atopische ziekten [ 41 , 42 ], maar het is onduidelijk of hoge inflammatoire toestanden de oorzaak zijn van de manifestatie van stoornissen of het gevolg zijn van comorbide en verstorende gedragingen die met de ziekte verband houden, zoals een beperkt dieet , overgewicht, risicovol gedrag of medicatie. Onze resultaten ondersteunen de mogelijkheid dat veranderde bloedcelaantallen een gevolg kunnen zijn van de stoornis, maar we kunnen niet uitsluiten dat horizontale pleiotrope effecten de waargenomen associatie verzwakken of versterken wanneer meer SNP’s aan de PRS worden toegevoegd. Gezien de inconsistente bevindingen van de gevoeligheidsanalyses voor bloedtellingskenmerken, moeten de resultaten verder worden gevalideerd en moeten ze voorzichtig worden behandeld.

Naast eerdere observaties tussen psychiatrische stoornissen en latere uitkomsten die we konden identificeren in onze pheWAS, er zijn veel gerapporteerde en gevestigde verenigingen die we niet hebben waargenomen in onze studie. We zagen bijvoorbeeld geen verband tussen genetisch risico voor onze psychiatrische stoornissen, afgezien van een negatieve associatie met PRS SCZ , en type 2 diabetes mellitus (T2D). Redenen voor dit gebrek aan observaties kunnen zijn: selectiebias zoals besproken in de volgende paragraaf, verstoring van observationele studies of complexe relaties tussen stoornissen. Hoewel er aanwijzingen zijn voor genetische overlap tussen T2D en SCZ [ 43 ], is het causale pad potentieel complex en bidirectioneel en moet het worden onderzocht met behulp van een formeel causaal kader . Het kunnen identificeren van echte causale relaties en gedeelde biologische paden tussen psychiatrische stoornissen en andere gezondheids- of sociaal-economische resultaten is echter essentieel bij het ontwerpen van interventies. Daarom moedigen we onderzoekers aan om onze bevindingen te trianguleren met behulp van andere oorzakelijk informatieve onderzoeken.


Het is bekend dat patiënten met psychiatrische stoornissen of een hoge genetische aansprakelijkheid voor psychiatrische stoornissen nemen in de eerste plaats minder snel deel aan onderzoeken en vallen eerder weg tijdens een lopend onderzoek [ 44 ]. Zowel selectie in een onderzoek als uitputting kan vooringenomenheid bij botsers veroorzaken [ 45 ]. Er bestaat consensus dat de UK Biobank-steekproef niet representatief is voor de Britse bevolking, waarbij deelnemers bijvoorbeeld een lagere prevalentie van het huidige roken en een lager sterftecijfer laten zien [ 9 een>]. Als zowel het hebben van een psychiatrische stoornis als een specifieke uitkomst (bv. Hoge sociaal-economische positie) geassocieerd worden met participatie (de collider), kan dit een verband veroorzaken tussen het genetische risico voor psychiatrische stoornissen en de uitkomst ( S2 Fig ). Aanvullende S8-tabel geeft een overzicht van de verwachte richting van de collider-bias op de effectschattingen voor een eenvoudig model met een positieve of negatieve associatie met deelname van de blootstelling of uitkomstvariabele, die onder bepaalde omstandigheden kan worden gebruikt als richtlijn voor de verwachte richting van vertekening.

Een directe vergelijking van PHESANT-schattingen tussen de psychiatrische stoornissen kan niet worden gedaan zonder rekening houdend met de differentieel aangedreven GWAS’s en afgeleide PRS. Dit kan van invloed zijn op het aantal en de reeks uitkomsten die bij elke aandoening horen, wat alleen een relatieve vergelijking tussen de PRS mogelijk maakt. We kunnen ook het voorspellende vermogen van de ADHD, ASD, schizofrenie en bipolaire PRS in de Britse Biobank-steekproef niet berekenen vanwege het zeer lage aantal zelfgerapporteerde diagnoses van deze aandoeningen. Verder omvatte de MDD GWAS die in de huidige studie werd gebruikt om genetische risicoscores te berekenen, dertigduizend deelnemers van de UK Biobank (ongeveer 10% van de GWAS-steekproef) die onze resultaten voor depressiegerelateerde items mogelijk hebben opgeblazen, maar naar verwachting geen vooringenomenheid zullen introduceren in andere eigenschappen, zoals bloedonderzoek. Gevoeligheidsanalyse met een GWAS exclusief de UK Biobank-steekproef en dus een veel kleinere steekproefomvang bevestigde veel van de gevonden waarnemingen.

Hoewel genetische risicoscores werden afgeleid met behulp van varianten die geassocieerd zijn met een genoombrede betekenis niveau, kunnen ze nog steeds horizontale pleiotrope effecten hebben op verschillende aandoeningen en eigenschappen. Daarom kunnen onze gerapporteerde associaties op zichzelf niet informeren over causaliteit, maar moeten ze worden opgevolgd met andere causaal informatieve methoden om de ware richting van het causale effect te beoordelen, evenals pleiotropie en heterogeniteit tussen genetische varianten. We moedigen daarom triangulatie van resultaten aan met behulp van andere onderzoeksontwerpen [ 46 , 47 ], zoals MR met twee steekproeven, negatieve controle of dubbele studies.


We konden aantonen dat genetische aansprakelijkheid voor vijf veelvoorkomende psychiatrische stoornissen is geassocieerd met verschillende domeinen van het volwassen leven, waaronder sociaal-demografische factoren, mentale en fysieke gezondheid. Dit is zelfs duidelijk bij personen uit de algemene bevolking die niet noodzakelijk een psychiatrische stoornisdiagnose vertonen, of voor personen bij wie mogelijk de diagnose is gesteld als kind maar bij wie de symptomen sindsdien zijn afgenomen. Ons onderzoek heeft potentiële implicaties voor zowel risicofactoren als gevolgen van psychische problemen. Onze bevindingen duiden potentiële factoren aan die verband houden met genetische aansprakelijkheid voor psychiatrische stoornissen, waaronder enkele die eerder zijn geïdentificeerd (bijv. Prikkelbaarheid en depressie) en ook nieuwe hypothesen (bijv. De associatie van genetisch risico voor ASS en verminderde botmineraaldichtheid) die kunnen worden getest met behulp van verschillende studieontwerpen. Ten slotte ondersteunen de bevindingen ook goed onderbouwd onderzoek naar de hoge economische, maatschappelijke en individuele kosten op lange termijn in verband met psychische problemen [ 48 ] en benadrukken dat Het is belangrijk voor wetenschappers en clinici in de geestelijke gezondheidszorg om een ​​breed scala aan levensstijl-, sociaal-demografische en gezondheidsrisico’s te overwegen die verder gaan dan de kerndiagnoses, zowel bij degenen met een verhoogd familiaal / genetisch risico als bij mensen met een psychiatrische stoornis.


Ethische verklaring

UK Biobank heeft ethische goedkeuring gekregen van de onderzoeksethische commissie (referentie 13 / NW / 0382). Alle deelnemers gaven geïnformeerde toestemming om deel te nemen. Dit werk is gedaan onder aanvraagnummer 16729 (met behulp van genetische gegevens versie 3 en fenotype dataset 21753).


Tussen 2006–2010 rekruteerde de Britse Biobank 503.325 mannen en vrouwen in Engeland , Wales en Schotland op de leeftijd van 40-69 jaar. Het cohort bevat een grote dataset inclusief fysieke metingen, bloed / urine / speekselmonsters, gezondheids- en levensstijlvragenlijsten en genotype ( https: // www / ).

Voor 463.010 deelnemers werd genotypering uitgevoerd met behulp van de Affymetrix UK BiLEVE Axiom array of Affymetrix UK Biobank Axiom-array. Deelnemers met niet-blanke Britse afkomst, gedefinieerd als een zelfgerapporteerde niet-blanke Britse afkomst in combinatie met een genetische principale componentanalyse (PCA) -analyse uitgevoerd door UK Biobank (n = 54.757 niet-blanke Britten of niet-blanke) [ 49 ], en deelnemers met een verwantschapscoëfficiënt die een verwantschap in de derde graad aangeeft (gebaseerd op Manichaikul et al. [ 50 ]; verwantschapscoëfficiënt 49 , 50 ], resulterend in een dataset met 334.976 deelnemers ( Fig 6 ).

Polygene risicoscores

Genetische varianten werden geïdentificeerd uit de meest recente GWAS-overzichtsstatistieken vermeld in Tabel 1 met p -8 voor ADHD, ASD, SCZ, MDD en BP. Deze stringente cut-off van de p-waarde werd gekozen om vooringenomenheid als gevolg van horizontale pleiotrope effecten van genetische varianten te minimaliseren. Alle samenvattende statistieken waren onderworpen aan standaard kwaliteitscontrole, inclusief filtering voor kleine allelfrequentie (MAF> 0,1) en imputatiekwaliteit (INFO> 0,8) en exclusief het MHC-gebied op chromosoom 6 (26-33 Mb) vanwege de complexe onevenwichtsstructuur van de koppeling. Polygene risicoscores (PRS) werden afgeleid met behulp van onafhankelijke risicoallelen op p -8 in een ongelijk evenwicht tussen de koppelingen (R 2 51 , 52 ] .


UK Biobank biedt een volledig doorzoekbare data showcase ( ) die ten tijde van het downloaden van gegevens (maart 2018) omvatte 23.004 uitkomsten (zie aanvullende S2 Text ), inclusief levensstijl en omgeving, sociaal-demografische, vroege levensfactoren, antropometrie, familiegeschiedenis en depressieresultaten. p>

Leeftijd, geslacht en de eerste 10 belangrijkste componenten die zijn afgeleid van de genetische gegevens werden opgenomen als covariaten in alle regressiemodellen. De leeftijd werd afgeleid van de geboortedatum van de deelnemers en de datum van hun eerste bezoek aan het assessmentcentrum. Seks werd zelf gerapporteerd en gevalideerd met behulp van genetische gegevens.


PHESANT-pakket (versie 0.17) werd gebruikt om de associatie van elk te testen PRS met elke uitkomstvariabele in Biobank. Een gedetailleerde beschrijving van PHESANT’s geautomatiseerde, op regels gebaseerde methode wordt elders gegeven [ 54 , 55 a >]. Kortom, beslisregels zijn gebaseerd op het variabele veldtype en categoriseren elke variabele als een van de vier gegevenstypen: continu, geordend categorisch, ongeordend categorisch of binair. PHESANT schat vervolgens de univariate associatie van de PRS (onafhankelijk) met elke uitkomstvariabele (afhankelijk) in respectievelijk een regressiemodel. De normaliteit van continue gegevens wordt verzekerd door een omgekeerde normale rangtransformatie voorafgaand aan testen. Om zinvolle en beter interpreteerbare schattingen te berekenen, werden resultaten die de meervoudige testdrempel overschreden en die kwalificeerden als continue uitkomsten, op hun oorspronkelijke schaal opgevolgd met behulp van een lineaire regressie, waarbij uitbijters werden uitgesloten en werd gecontroleerd op normale verdeling van residuen. Alle schattingen komen overeen met 1 SD-wijziging van de PRS.

PHESANT wijst elke Britse Biobank-uitkomst toe aan een van de 91 niveau 3-categorieën gebaseerd op de 235 oorsprongscategorieën van de UK Biobank-catalogus (een volledige lijst met categorieën is te vinden in S1-tabel ). Bovendien hebben drie auteurs (BL, EW, ES) deze 91 categorieën gegroepeerd in vier vooraf gespecificeerde categorieën van hoger niveau om de presentatie van resultaten te bevorderen: socio-demografie en levensstijl, hersenen en cognitie, geestelijke gezondheid en algemene gezondheid ( Fig 1B ).

Om rekening te houden met meerdere testen (n = 23.004 tests) hebben we een eerder afgeleide drempel [ 55 , 56 ] op basis van een schatting van het aantal onafhankelijke fenotypen berekend met spectrale ontleding (fenoSPD) (n = 19.645). De drempelwaarde voor gecorrigeerde significantie voor meerdere tests was p -6 (0,05 / 19,645). De mate van inflatie van waargenomen versus verwachte p-waarden wordt gegeven als de verhouding van de mediane chi-kwadraatstatistieken voor waargenomen tot verwachte mediane p-waarden, aangeduid als Lambda (λ). Een conservatieve Bonferroni-correctie van meervoudige tests die uitgaan van niet-gecorreleerde eigenschappen, zou een vergelijkbare p-waardedrempel opleveren van p -6 (0,05 / 23,004).


Analyses zijn opnieuw uitgevoerd om de resterende verstoring van het assessmentcentrum en het genetisch materiaal te beoordelen batch, inclusief deze evenals alle 40 hoofdcomponenten als aanvullende covariabelen voor resultaten waarvan is vastgesteld dat ze sterk geassocieerd zijn met een van de aandoeningen PRS. Deze covariaten waren niet opgenomen in het eerste model, omdat dit een botsingsbias zou kunnen introduceren als bijvoorbeeld de locatie van het evaluatiecentrum wordt beïnvloed door zowel genetische aanleg als resultaten, zoals besproken in het gedeelte over beperkingen.

Bovendien werden PRS afgeleid met verschillende p-waardedrempels (p -3 , p -4 , p -5 , p -6 ) met als gevolg een toenemend aantal SNP’s ( S9 en S10 tabellen ) en de vijf PRS-pheWAS werden opnieuw uitgevoerd met het meer ontspannen PRS om een ​​grotere hoeveelheid verklaarde variatie in de aandoeningen vast te leggen door een toename van horizontale pleiotrope effecten en aanvullend geluid te accepteren. Voor MDD waren GWAS-resultaten beschikbaar voor slechts 10.000 SNP’s op deze extra drempels vanwege beschikbaarheidsbeperkingen.

Om vooroordelen te beoordelen vanwege een voorbeeldoverlap tussen de Wray et al. MDD GWAS en UK Biobank, we hebben een PRS berekend op basis van de Wray et al. steekproef exclusief de UK Biobank en 23andMe-steekproeven (43.204 gevallen en 95.680 controles, n SNPs in PRS = 3) zoals beschreven in Howards et al. [ 57 ] en voer de pheWAS opnieuw uit op basis hiervan.

Alle analyses zijn uitgevoerd in R-versie 3.2.4 ATLAS en R-versie 3.3.1, en de code is beschikbaar op [ -UKBB ]. Git-tag v0.2 komt overeen met de hier gepresenteerde versie.

Ondersteunende informatie

S1 Fig. Top-geassocieerde uitkomsten met PRS voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), autismespectrumstoornis (ASS), schizofrenie (SCZ), bipolaire stoornis (BP) en depressieve stoornis ( MDD) over verschillende p-waardedrempels voor SNP-opname (5×10-8 – 1×10-2).


S3 Afb. Histogrammen van gestandaardiseerde PRS voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD, n SNP = 10), autismespectrumstoornis ( ASD, n SNP = 2), schizofrenie (SCZ, n SNP = 113), ernstige depressie (MDD, n SNP = 39) en bipolaire stoornis (BP, n SNP = 8).

https : //


S1-tabel. Overzicht van Britse Biobank-categorieën met het totale aantal uitkomsten per categorie en het aantal bijbehorende uitkomsten met polygene risicoscores die de significantiedrempel overschrijden (p -6 ).

(ADHD- aandachtstekort / hyperactiviteit stoornis, ASS-autismespectrumstoornis, SCZ-schizofrenie, MDD-depressieve stoornis, BP-bipolaire stoornis) p>


S2-tabel. Correlatiematrix van polygene risicoscores (p -8 ). Correlatiecoëfficiënten worden aan de linkerkant weergegeven, p-waarden aan de rechterkant van de tabel.

(ADHD- aandachtstekortstoornis / hyperactiviteitsstoornis, ASS- autismespectrumstoornis, SCZ- schizofrenie, MDD-depressieve stoornis, BP- bipolaire stoornis) p> p>


S3-tabel. PRS-pheWAS resultaten voor associatie van generiek risico op 5 veelvoorkomende psychiatrische stoornissen met 23.004 uitkomsten in UK Biobank.

Genetisch risico wordt gedefinieerd als een gewogen som van alle genoombrede significante risico-allelen voor elke aandoening bij 334.976 deelnemers van de UK Biobank. Schattingen werden gegenereerd door PHESANT. Resultaten voor continue uitkomsten zijn de verandering in standaarddeviatie van omgekeerde normaal getransformeerde uitkomsten per 1 SD hogere PRS. p>


S4-tabel. PRS-pheWAS follow-up en gevoeligheidsresultaten voor geselecteerde continue resultaten.

Genetisch risico wordt gedefinieerd als een gewogen som van alle genoombrede significante risico-allelen voor elke aandoening bij 334.976 deelnemers van de UK Biobank. Schattingen werden gegenereerd door lineaire regressie op de oorspronkelijke variabele schaal per 1 SD hogere PRS. p>


S5-tabel. PRS-pheWAS gevoeligheidsresultaten voor associatie van generiek risico van 5 veel voorkomende psychiatrische stoornissen met 23.004 uitkomsten in UK Biobank, bovendien aangepast voor genetische batch en assessment center.

Genetisch risico wordt gedefinieerd als een gewogen som van alle genoombrede significante risico-allelen voor elk stoornis bij 334.976 deelnemers van het VK p>


S6-tabel. Aantal sterk geassocieerde eigenschappen met PRS voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), autismespectrumstoornis (ASS), schizofrenina (SCZ), depressieve stoornis (MDD) en bipolaire stoornis (BP) bij verschillende p- waarde drempels voor PRS berekening. .1008185.s009


S7-tabel. PRS-PheWAS-resultaten voor associatie van genetisch risico op ernstige depressie met 23.004 uitkomsten in Britse Biobank.

Genetisch risico wordt gedefinieerd als een gewogen som van alle genoombrede significante risico-allelen voor depressie met volledige GWAS-samenvattende statistieken zoals gerapporteerd in Wray et al. . Samenvattende statistieken voor 2019 en GWAS exclusief de UK Biobank en 23andMe-steekproef uit het genoemde onderzoek (noUKB). Schattingen zijn gegenereerd door PHESANT. Resultaten voor continue uitkomsten zijn de verandering in standaarddeviatie van omgekeerde normaal getransformeerde uitkomsten per 1SD hogere PRS. p>


S9-tabel. Aantal SNP’s opgenomen in polygene risicoscores voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), autismespectrumstoornis (ASS), schizofrenie (SCZ), depressieve stoornis (MDD) en bipolaire stoornis (BP) bij verschillende p -drempelwaarden. .s012

a >



Dit onderzoek is uitgevoerd met behulp van de Britse Biobank-bron onder aanvraagnummer 16729. We erkennen de leden van het Psychiatric Genomics Consortium (PGC) en The Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research (iPSYCH) voor de openbaar beschikbare gegevens die worden gebruikt als ontdekkingsmonsters in dit artikel. Verder willen we Sean Harrison erkennen voor het verstrekken van de polygene risicoscores, Richard Anney voor het verstrekken van de kwaliteitsgestuurde GWAS-overzichtsstatistieken en Mick O’Donovan voor zijn advies over het gebruik van GWAS-overzichtsstatistieken.


  1. 1.              Polderman TJC, Benyamin B, de Leeuw CA, Sullivan PF, van Bochoven A, et al. (2015) Meta-analyse van de erfelijkheid van menselijke eigenschappen op basis van vijftig jaar tweelingonderzoeken. Nat Genet 47: 702. pmid: 25985137
  2. 2.              Demontis D, Walters RK, Martin J, Mattheisen M, Als TD, et al. (2019) Ontdekking van de eerste genoombrede significante risico-loci voor aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis. Nat Genet 51: 63–75. pmid: 30478444
  3. 3.              Ripke S, Consortium SWGotPG (2014) Biologische inzichten van 108 schizofrenie-geassocieerde genetische loci. Nature 511: 421–427. pmid: 25056061
  4. 4.              Grove J, Ripke S, Als TD, Mattheisen M, Walters RK, et al. (2019) Identificatie van algemene genetische risicovarianten voor autismespectrumstoornis. Nat Genet 51: 431–444. pmid: 30804558
  5. 5.              Wray NR, Ripke S, Mattheisen M, Trzaskowski M, Byrne EM, et al. (2018) Genoombrede associatieanalyses identificeren 44 risicovarianten en verfijnen de genetische architectuur van ernstige depressie. Nat Genet 50: 668–681. pmid: 29700475
  6. 6.              Thapar A, Cooper M, Rutter M (2017) Neurologische ontwikkelingsstoornissen. Lancet Psychiatry 4: 339–346. pmid: 27979720
  7. 7.              Anttila V, Bulik-Sullivan B, Finucane HK, Walters RK, Bras J, et al. (2018) Analyse van gedeelde erfelijkheid bij veelvoorkomende hersenaandoeningen. Science 360.
  8. 8.              Wray NR, Lee SH, Mehta D, Vinkhuyzen AAE, Dudbridge F, et al. (2014) Research Review: Polygene methoden en hun toepassing op psychiatrische eigenschappen. J Child Psychol Psychiatry 55: 1068-1087. pmid: 25132410
  9. 9.              Fry A, Littlejohns TJ, Sudlow C, Doherty N, Adamska L, et al. (2017) Vergelijking van sociodemografische en gezondheidsgerelateerde kenmerken van Britse biobankdeelnemers met die van de algemene bevolking. Ben J Epidemiol 186: 1026-1034. pmid: 28641372
  10. 10.              Martin AR, Daly MJ, Robinson EB, Hyman SE, Neale BM (2019) Voorspellen van polygeen risico op Psychiatrische stoornissen. Biol Psychiatry 86: 97-109. pmid: 30737014
  11. 11.              Dudbridge F (2013) Kracht en voorspellende nauwkeurigheid van polygene risicoscores. PLoS Genet 9: e1003348. pmid: 23555274
  12. 12.              Riglin L, Collishaw S, Thapar AK, Dalsgaard S, Langley K, et al. (2016) Associatie van genetische risicovarianten met aandachtstekort- / hyperactiviteitsstoornissen in de algemene bevolking. JAMA Psychiatry 73: 1285–1292. pmid: 27806167
  13. 13.              Dus HC, Sham PC (2016) Onderzoek naar de voorspellende kracht van polygene scores afgeleid van genoombrede associatie studies: een studie van 10 complexe eigenschappen. Bio-informatica 33: 886–892.
  14. 14.              Jansen AG, Dieleman GC, Jansen PR, Verhulst FC, Posthuma D, et al. (2019) Psychiatrische polygene risicoscores als voorspeller voor aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis en autismespectrumstoornis in een klinisch kind en adolescenten. Gedrag Genet.
  15. 15.              Richardson TG, Harrison S, Hemani G, Davey Smith G (2019) Een atlas van polygene risicoscore associaties om mogelijke causale relaties in het hele menselijke fenoom te benadrukken. Elife 8.
  16. 16.              ​​ Leppert B, Havdahl A, Riglin L, Jones HJ, Zheng J, et al. (2019) Associatie van maternale neurologische risico-allelen met vroegtijdige blootstelling. JAMA Psychiatry.
  17. 17.              Loe IM, Feldman HM (2007) Academische en educatieve resultaten van kinderen met ADHD. J Pediat Psychol 32: 643–654.
  18. 18.              Stergiakouli E, Martin J, Hamshere ML, Heron J, St Pourcain B, et al. (2017) Associatie tussen polygene risicoscores voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit en educatieve en cognitieve resultaten in de algemene bevolking. Int J Epidemiol 46: 421–428. pmid: 27694570
  19. 19.              Rhodes JD, Pelham WE, Gnagy EM, Shiffman S, Derefinko KJ, et al. (2016) Sigaretten roken en ADHD: een onderzoek naar prognostisch relevant rookgedrag bij adolescenten en jongvolwassenen. Psycholverslaafd gedrag 30: 588–600. pmid: 27824233
  20. 20.              Flory K, Molina BS, Pelham WE, Jr., Gnagy E, Smith B (2006) Jeugd ADHD voorspelt risicovol seksueel gedrag op jonge volwassen leeftijd. J Clin Child Adolesc Psychol 35: 571–577. pmid: 17007602
  21. 21.              Hanc T, Cortese S (2018) Aandachtstekort / hyperactiviteit-stoornis en obesitas: een overzicht en model van huidige hypothesen die hun comorbiditeit verklaren. Neurosci Biobehav Rev 92: 16–28. pmid: 29772309
  22. 22.              Schachar R, Taylor E, Wieselberg M, Thorley G, Rutter M (1987) Veranderingen in gezinsfunctie en relaties bij kinderen die reageren op methylfenidaat. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 26: 728–732. pmid: 3667503
  23. 23.              Lifford KJ, Harold GT, Thapar A (2009) Vijandelijke vijandigheid van kinderen en ADHD-symptomen bij kinderen: a genetisch gevoelige en longitudinale analyse. J Child Psychol Psychiatry 50: 1468–1476. pmid: 19508494
  24. 24.              Harold GT, Leve LD, Barrett D, Elam K, Neiderhiser JM, et al. (2013) Biologische en opgroeiende moederinvloeden op ADHD-symptomen van kinderen: het herzien van de ontwikkelingsinterface tussen natuur en opvoeding. J Child Psychol Psychiatry 54: 1038-1046. pmid: 24007415
  25. 25.              Neumeyer AM, Cano Sokoloff N, McDonnell EI, Macklin EA, McDougle CJ, et al. (2018) Voeding en botdichtheid bij jongens met een autismespectrumstoornis. J Acad Nutr Dieet 118: 865–877. pmid: 29409733
  26. 26.              Ekhlaspour L, Baskaran C, Campoverde KJ, Sokoloff NC, Neumeyer AM, et al. (2016) Botdichtheid bij adolescenten en jongvolwassenen met autismespectrumstoornissen. J Autisme Dev Disord 46: 3387–3391. pmid: 27491424
  27. 27.              Neumeyer AM, O’Rourke JA, Massa A, Lee H, Lawson EA, et al. (2015) Kort rapport: botbreuken bij kinderen en volwassenen met autismespectrumstoornissen. J Autisme Dev Disord 45: 881–887. pmid: 25193141
  28. 28.              Mostafa GA, Al-Ayadhi LY (2012) Verlaagde serumconcentraties van 25-hydroxy vitamine D bij kinderen met autisme: relatie tot auto-immuniteit. J Neuroinflammation 9: 201. pmid: 22898564
  29. 29.              Macova L, Bicikova M, Ostatnikova D, Hill M, Starka L (2017) Vitamine D, neurosteroïden en autisme. Physiol Res 66: S333-s340. pmid: 28948817
  30. 30.              Reitan R (1958) Geldigheid van de Trail Making Test als indicator voor organische hersenbeschadiging. Percept motorische vaardigheden: 271–276.
  31. 31.              Aleman A, Hijman R, de Haan EH, Kahn RS (1999) Geheugenstoornis bij schizofrenie: a meta-analyse. Am J Psychiatry 156: 1358–1366. pmid: 10484945
  32. 32.              Wolwer W, Gaebel W (2002) Verminderde Trail-Making Test-B-prestaties bij patiënten met acute schizofrenie is gerelateerd aan inefficiënte volgorde van plannen en handelen. J Psychiatr Res 36: 407–416. pmid: 12393310
  33. 33.              Heinrichs RW, Zakzanis KK (1998) Neurocognitief tekort bij schizofrenie: een kwantitatieve beoordeling van het bewijs. Neuropsychol 12: 426–445.
  34. 34.              Zalla T, Joyce C, Szoke A, Schurhoff F, Pillon B, et al. (2004) Uitvoerende disfuncties als mogelijke markers van familiale kwetsbaarheid voor bipolaire stoornis en schizofrenie. Psychiatry Res 121: 207–217. pmid: 14675740
  35. 35.              Sitskoorn MM, Aleman A, Ebisch SJ, Appels MC, Kahn RS (2004) Cognitieve gebreken bij familieleden van patiënten met schizofrenie: een meta-analyse. Schizophr Res 71: 285–295. pmid: 15474899
  36. 36.              Perianez JA, Rios-Lago M, Rodriguez-Sanchez JM, Adrover-Roig D, Sanchez-Cubillo Ik, et al. (2007) Trail Making Test bij traumatisch hersenletsel, schizofrenie en normale veroudering: voorbeeldvergelijkingen en normatieve gegevens. Arch Clin Neuropsychol 22: 433-447. pmid: 17336493
  37. 37.              Zhou RY, Wang JJ, Sun JC, You Y, Ying JN, et al. (2017) Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit kan een zeer inflammatoire en immuungerelateerde ziekte zijn (Review). Mol Med Rep 16: 5071-5077. pmid: 28849096
  38. 38.              Galecki P, Talarowska M (2018) Inflammatoire theorie van depressie. Psychiatr Pol 52: 437-447. pmid: 30218560
  39. 39.              Savitz J, Harrison NA (2018) Interoceptie en ontsteking bij psychiatrische stoornissen. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 3: 514–524. pmid: 29884282
  40. 40.              Tonacci A, Billeci L, Ruta L, Tartarisco G, Pioggia G, et al. (2017) Een systematische review van het verband tussen allergisch astma en autisme. Minerva Pediatr 69: 538-550. pmid: 27706122
  41. 41.              Billeci L, Tonacci A, Tartarisco G, Ruta L, Pioggia G, et al. (2015) Associatie tussen atopische dermatitis en autismespectrumstoornissen: een systematische review. Am J Clin Dermatol 16: 371–388. pmid: 26254000
  42. 42.              Schans JV, Cicek R, de Vries TW, Hak E, Hoekstra PJ (2017) Vereniging van atopische ziekten en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit: een systematische review en meta-analyses. Neurosci Biobehav Rev 74: 139–148. pmid: 28111269
  43. 43.              Hackinger S, Prins B (2018) Bewijs voor genetische bijdrage aan het verhoogde risico op diabetes type 2 bij schizofrenie. 8: 252.
  44. 44.              Taylor AE, Jones HJ, Sallis H, Euesden J, Stergiakouli E, et al. (2018) Onderzoek naar de associatie van genetische factoren met deelname aan de Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Int J Epidemiol.
  45. 45.              Munafò MR, Tilling K, Taylor AE, Evans DM, Davey Smith G (2018) Bereik van Collider: wanneer selectiebias waargenomen associaties aanzienlijk kan beïnvloeden. Int J Epidemiol 47: 226–235. pmid: 29040562
  46. 46.              Lawlor DA, Tilling K, Davey Smith G (2016) Triangulatie in etiologische epidemiologie. Int J Epidemiol 45: 1866–1886. pmid: 28108528
  47. 47.              Davey Smith G, Ebrahim S (2001) Epidemiologie – wordt het tijd om het een dag te noemen? Int J Epidemiol 30: 1–11. pmid: 11171840
  48. 48.              Wereldgezondheidsorganisatie WHO (2003) Investeren in geestelijke gezondheid. Genève.
    • 49.              Mitchell R, Elsworth B, Mitchell R, Raistrick C, Paternoster L, et al. (2019) MRC IEU UK Biobank GWAS-pijplijn versie 2. .
      • 50.              Manichaikul A, Mychaleckyj JC, Rich SS, Daly K, Sale M, et al. (2010) Robuuste relatie-gevolgtrekking in genoombrede associatiestudies. Bio-informatica 26: 2867–2873. pmid: 20926424
      • 51.              Martin J, Taylor MJ, Rydell M, Riglin L, Eyre O, et al. (2018) Geslachtsspecifieke manifestatie van genetisch risico voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit in de algemene bevolking. J Child Psychol Psychiatry.
      • 52.              Richardson TG, Harrison S, Hemani G, Davey Smith G (2019) Een atlas van polygene risicoscore associaties om mogelijke causale relaties in het hele menselijke fenoom te benadrukken. eLife 8: e43657. pmid: 30835202
      • 53.              Ruderfer DM, Ripke S, McQuillin A, Boocock J, Stahl EA, et al. (2018) Genomische dissectie van bipolaire stoornis en schizofrenie, inclusief 28 subfenotypen. Cel 173: 1705–1715.e1716. pmid: 29906448
      • 54.              Millard LAC, Davies NM, Gaunt TR, Davey Smith G, Tilling K (2017) Softwareapplicatieprofiel : PHESANT: een tool voor het uitvoeren van geautomatiseerde fenoomscans in de UK Biobank. Int J Epidemiol.
      • 55.              Millard LAC, Davies NM, Tilling K, Gaunt TR, Davey Smith G (2019) Op zoek naar de causale effecten van de body mass index bij meer dan 300.000 deelnemers aan de UK Biobank, met behulp van Mendeliaanse randomisatie. PLoS Genet 15: e1007951. pmid: 30707692
      • 56.              Zheng J, Richardson TG, Millard LAC, Hemani G, Elsworth BL, et al. (2018) PhenoSpD: een geïntegreerde toolkit voor fenotypische correlatieschatting en meervoudige testcorrectie met behulp van GWAS-overzichtsstatistieken. Gigascience 7.
      • 57.              Howard DM, Adams MJ, Clarke T-K, Hafferty JD, Gibson J, et al. (2019) Genoombrede meta-analyse van depressie identificeert 102 onafhankelijke varianten en benadrukt het belang van de prefrontale hersenregio’s. Nat Neurosci 22: 343–352. pmid: 30718901







      Gearchiveerde tweets




      Laad meer



      CBD Olie kan helpen bij ADHD. Lees hoe op a >

      Huile de CBD peut aider avec TDAH. Bezoek h3 >

      Lees meer